Lunedì, 20 Maggio 2024

Immunoterapia neoadiuvante nel NSCLC: un altro mattone nel muro

A cura di Massimo Di Maio

Pubblicati sulle pagine del NEJM i risultati, chiaramente positivi in termini di sopravvivenza libera da recidiva e in termini di risposte patologiche, dello studio Checkmate 77T, che valutava, nei casi di NSCLC resecabile, l’aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante dell’immunoterapia sia preoperatoria che post-operatoria.

Cascone T, Awad MM, Spicer JD, He J, Lu S, Sepesi B, Tanaka F, Taube JM, Cornelissen R, Havel L, Karaseva N, Kuzdzal J, Petruzelka LB, Wu L, Pujol JL, Ito H, Ciuleanu TE, de Oliveira Muniz Koch L, Janssens A, Alexandru A, Bohnet S, Moiseyenko FV, Gao Y, Watanabe Y, Coronado Erdmann C, Sathyanarayana P, Meadows-Shropshire S, Blum SI, Provencio Pulla M; CheckMate 77T Investigators. Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1756-1769. doi: 10.1056/NEJMoa2311926. PMID: 38749033.

Negli ultimi anni, sono stati condotti diversi studi randomizzati che hanno testato l’impiego dell’immunoterapia nel setting perioperatorio per i pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule operabile. In tale setting, la chemioterapia neoadiuvante aveva da tempo dimostrato un’efficacia sovrapponibile a quella della somministrazione adiuvante, con il vantaggio di poter testare in vivo la sensibilità delle cellule tumorali ai farmaci, e potendo mediamente contare su una migliore compliance dei pazienti rispetto alle condizioni a volte più fragili nel recupero post-operatorio.

Di fatto, però, i trattamenti pre-operatori non hanno mai avuto una grande diffusione nella pratica clinica, ad eccezione dei casi per i quali lo stadio imponesse una citoriduzione prima dell’intervento chirurgico. La disponibilità dei farmaci immune checkpoint inhibitor, che hanno cambiato lo scenario terapeutico del NSCLC prima negli stadi avanzati e poi anche nel setting adiuvante, ha molto accresciuto l’interesse per la strategia perioperatoria.
In questo setting, sono stati già pubblicati (e commentati su Oncotwitting: https://www.oncotwitting.it/immunoterapia/immunoterapia-negli-stadi-precoci-nuova-vita-alla-terapia-neoadiuvante-nel-tumore-del-polmone) i risultati dello studio Checkmate 816, che aveva valutato l’aggiunta del nivolumab alla chemioterapia pre-operatoria, lasciando poi eventuali decisioni relative a trattamenti post-operatori alla discrezione degli sperimentatori (in pratica non era previsto un trattamento adiuvante di principio).

Ora sono pubblicati dal New England Journal of Medicine I risultati dello studio randomizzato Checkmate 77T, che ha valutato l’aggiunta del nivolumab alla chemioterapia neoadiuvante, al pari dello studio citato sopra, ma in aggiunta prevedeva la somministrazione di nivolumab adiuvante per 1 anno.

Nel dettaglio, Checkmate 77T era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco. I pazienti eleggibili erano pazienti adulti, affetti da NSCLC resecabile in stadio compreso tra IIA e IIIB.

I pazienti randomizzati al braccio sperimentale ricevevano nivolumab neoadiuvante in aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante, mentre i pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano placebo in aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante. In entrambi i casi il trattamento preoperatorio prevedeva 4 cicli di 3 settimane.

In aggiunta, dopo l’intervento chirurgico, i pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano nivolumab per 1 anno, mentre quelli assegnati al braccio di controllo ricevevano placebo per 1 anno.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival) sulla base di una revisione indipendente in cieco delle immagini strumentali. Gli eventi considerati nell’analisi erano le progressioni della malattia, la recidiva, l’eventuale cancellazione dell’intervento chirurgico programmato e la morte in assenza di altri eventi.

Gli endpoint secondari erano la risposta patologica completa e la risposta patologica maggiore, anche queste sulla base di una revisione indipendente in cieco, la sopravvivenza globale e la descrizione della tossicità del trattamento.

I risultati riportati nella pubblicazione del NEJM si riferiscono ad una analisi ad interim prespecificata (condotta con un follow-up mediano pari a 25.4 mesi). La probabilità di sopravvivenza libera da eventi a 18 mesi risultava pari al 70.2% nel braccio sperimentale che aveva ricevuto il nivolumab perioperatorio in aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante, e pari al 50.0% nel braccio di controllo (hazard ratio 0.58; intervallo di confidenza al 97.36% 0.42 – 0.81).

Una risposta patologica completa è stata riscontrata nel 25.3% dei pazienti assegnati al braccio sperimentale e nel 4.7% dei pazienti assegnati al braccio di controllo (odds ratio 6.64; intervallo di confidenza al 95% 3.40 – 12.97).

Una risposta patologica maggiore è stata riscontrata nel 35.4% dei pazienti assegnati al braccio sperimentale e nel 12.1% dei pazienti assegnati al braccio di controllo (odds ratio 4.01; Intervallo di confidenza al 95% 2.48 - 6.49).

Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 si sono verificati nel 32.5% dei pazienti assegnati al braccio sperimentale e nel 25.2% dei pazienti assegnati al braccio di controllo.

Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori concludono che il trattamento perioperatorio con nivolumab ha determinato una sopravvivenza libera da eventi significativamente più lunga rispetto alla chemioterapia nei pazienti con NSCLC resecabile, con un profilo di tossicità coerente con l’atteso.

Già prima della pubblicazione di questo studio (e degli altri condotti con immunoterapici nel setting perioperatorio) la discussione collegiale multidisciplinare era da considerare indispensabile per la miglior gestione diagnostica e terapeutica dei pazienti affetti da NSCLC resecabile. Oggi, con i risultati di questi studi, tale discussione diventerà, se possibile, ancora più cruciale. 

Come capitato in altri setting, vari farmaci immunoterapici sono stati sperimentati, pressoché in parallelo, come trattamento perioperatorio nel NSCLC. In tutti gli studi, il braccio di controllo era rappresentato dalla chemioterapia neoadiuvante, quindi abbiamo solo confronti indiretti tra le varie “nuove” opzioni. In particolare, abbiamo solo un confronto indiretto tra la strategia “solo preoperatoria” del Checkmate 816 e la strategia perioperatoria del Checkmate 77T che, a differenza dell’altro studio, prevedeva anche la somministrazione “di principio” del nivolumab per 1 anno dopo l’intervento chirurgico.

In assenza di un confronto testa a testa, rimane aperto il quesito di quanto la somministrazione di principio di immunoterapia post-operatoria aggiunga in termini di efficacia rispetto alla sola somministrazione neoadiuvante. Idealmente, questo quesito avrebbe trovato risposta in uno studio a tre bracci in cui un braccio sperimentale avesse aggiunto la sola immunoterapia neoadiuvante alla chemioterapia e un secondo braccio sperimentale avesse aggiunto il trattamento immunoterapico sia prima che dopo l’intervento chirurgico.

In queste situazioni, le metanalisi “network” provano a colmare l’assenza di evidenza diretta, ma naturalmente non possono sostituirsi completamente agli studi di confronto diretto. I punti di forza e di debolezza delle metanalisi network, in particolare del tentativo di rispondere con una metanalisi di questo tipo al suddetto quesito relativo a quanto aggiunta l’immunoterapia adiuvante in pazienti con NSCLC trattati con chemioterapia e immunoterapia neoadiuvante, sono riassunti in questo articolo: https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2815797

Complimenti comunque a Tina Cascone per l’importante successo rappresentato dalla conduzione di uno studio in un setting così rilevante, e dalla relativa pubblicazione sulle pagine del New England Journal of Medicine. Complimenti anche a Marina Garassino e Valter Torri per l’editoriale che accompagna la pubblicazione dell’articolo.