Mercoledì, 25 Ottobre 2023

L'efficacia dei SERD orali passa per la mutazione di ESR1

A cura di Fabio Puglisi

Una metanalisi per dati individuali analizza l'efficacia dei Selective Estrogen Receptor Degraders (SERD) orali nel trattamento del carcinoma mammario avanzato ER-positivo, HER2-negativo. In particolare, sono stati analizzati 4 studi clinici randomizzati, per un totale di 1290 pazienti. I dati di efficacia sono stati valutati in base allo stato del gene ESR1: mutato (ESR1mt) vs. wild-type (ESR1wt).

Wong NZH, et al. Efficacy of Oral SERDs in the treatment of ER+, HER2 - metastatic breast cancer, a stratified analysis of the ESR1 wild type and mutant subgroups. Ann Oncol 2023 (Epub ahead of print). 

Nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario ER-positivo/HER2-negativo in stadio avanzato, lo standard è rappresentato dalla combinazione di endocrinoterapia (ET) con inibitori di CDK4/6. In seconda linea, il fulvestrant,  un inibitore selettivo dei recettori estrogenici (SERD), è per lo più impiegato come monoterapia ma con risultati modesti in termini di progression-free survival. 

Le mutazioni di ESR1 (ESR1mt) sono spesso responsabili della resistenza acquisita agli inibitori delle aromatasi (AI), rappresentando circa la metà di tutte le resistenze all'ET. Pazienti con carcinoma metastatico in progressione sotto ET mostrano usualmente livelli più elevati di mutazioni di ESR1 in circolo rispetto pazienti trattate in linee terapeutiche precedenti. Inoltre, le mutazioni di ESR1 rappresentano un marcatore prognostico negativo per la risposta al trattamento. Diversi studi, inoltre, hanno dimostrato che la presenza di ESR1mt conferisce una prognosi peggiore in termini di PFS e OS.

I SERD orali rappresentano una classe di farmaci innovativi nel trattamento del carcinoma mammario metastatico ER-positivo resistente a terapie endocrine precedenti. I SERD orali sono stati studiati in studi di fase 2 e 3, tra cui EMERALD (elacestrant), SERENA-2 (camizestrant), AMEERA-3 (amcenestrant) e ACELERA (giredestrant).  Tra i 4 SERD orali, elacestrant e camizestrant hanno dimostrato un beneficio statisticamente significativo in PFS sia nella intera popolazione studiata che nel sottogruppo con mutazione ESR1mt. Tuttavia, amcenestrant e giredestrant non sono riusciti a ottenere un beneficio in PFS.

Di recente, la FDA ha limitato l'approvazione di elacestrant ai pazienti con tumori ESR1mt. 

È stata quindi condotta una metanalisi raggruppando i dati delle singoli pazienti (Individual patient data: IPD) in base allo stato di mutazione di ESR1 in conformità con le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) e le linee guida Cochrane per gli IPD.

Negli studi inclusi nell'analisi, che coinvolgevano complessivamente 1290 pazienti, sono stati osservati i seguenti risultati in termini di Progression-Free Survival (PFS) e Hazard Ratio (HR) per i diversi sottogruppi di pazienti:

  1. Popolazione generale:
  • HR: 0.783 (95% intervallo di confidenza: 0.681-0.900)
  • p-value: <0.001 
  1. Popolazione con mutazioni ESR1 (ESR1mt):
  • HR: 0.557 (95% intervallo di confidenza: 0.440-0.705)
  • p-value: <0.001 
  1. Popolazione con ESR1 wild-type (ESR1wt):
  • HR: 0.944 (95% intervallo di confidenza: 0.783-1.138)
  • p-value: 0.543 
  • L'efficacia dei SERD orali nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario avanzato ER-positivo è maggiormente documentata in presenza di tumori con mutazioni di ESR1.
  • Viceversa, rimane incertezza sull'efficacia nel sottogruppo di pazienti con tumori ESR1 wild-type.
  • I risultati di questa metanalisi per dati individuali suggeriscono che il beneficio in PFS nella popolazione generale è principalmente dovuto al sottogruppo con mutazioni di ESR1.
    • L'analisi dei dati combinati del sottogruppo con ESR1 wild-type non ha mostrato un beneficio significativo in termini di PFS, nonostante i risultati positivi nella popolazione generale e nel sottogruppo con ESR1mt.
  • I dati sottolineano l'importanza della valutazione dello stato mutazionale di ESR1 e della precedente terapia con inibitori CDK4/6 nella selezione delle pazienti per la terapia con SERD orali.
  • La FDA ha approvato il test Guardant 360CDx per identificare le mutazioni di ESR1 nei pazienti da trattare con elacestrant, riconoscendo l'utilità di valutare lo stato di ESR1 per guidare la scelta terapeutica.