Pazienti con mutazione di KRAS G12C beneficiano del trattamento con inibitori specifici. Il concetto vale per multiple patologie oncologiche e una parte del trial KRYSTAL-1 testa attività ed efficacia di adagrasib in combinazione a cetuximab nei pazienti con carcinoma colorettale avanzato selezionati molecolarmente.
Yaeger R, et al. Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2024 Jun 3;14(6):982-993
Non è una novità conoscere i risultati degli inibitori specifici di alcune mutazioni di KRAS in patologie oncologiche con selezione molecolare: nei tumori polmonari con mutazione di KRAS G12C, ad esempio, sia sotorasib (Skoulidis F, et al. N Engl J Med 2021) che adagrasib (Janne PA, et al. N Engl J Med 2022) hanno raccolto successi terapeutici. In particolare, lo studio di fase II ha dimostrato che la somministrazione orale di adagrasib (alla dose di 600 mg due volte al giorno) in pazienti con NSCLC avanzato, pretrattati con chemioterapia a base di platino e immunoterapia, raggiungevano la risposta nel 43% dei casi, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di oltre 6 mesi e una median OS superiore ai 12 mesi.
Nell’ambito delle neoplasie gastrointestinali KRAS mutate (la mutazione G12C è presente nel 3-4% dei casi), il trattamento con un inibitore specifico di KRAS G12C ha massima efficacia quando combinato ad un EGFR inibitore, assieme al quale permette di superare il blocco biologico e la resistenza al solo EGFR inibitore. Nel trial CodeBreak 300 i pazienti erano randomizzati a ricevere la combinazione di sotorasib (240 o 960 mg una volta al die) e panitumumab (6 mg/kg ev q14) ovvero la migliore terapia a scelta dell'investigatore (TAS-102 oppure regorafenib a dose di 160 mg/die gg1-21 q28). La PFS (endpoint primario) risultava raddoppiata nel braccio sperimentale (HR per progressione o morte 0.49) con un tasso di risposte obiettive del 26% nel braccio con sotorasib 960 + panitumumab vs 0% nel braccio standard.
La recente pubblicazione si focalizza sull’esperienza con l’inibitore irreversibile adagrasib e analizza i dati dei trial di fase I e fase II dove nell’ambito del programma KRYSTAL-1 sono stati arruolati pazienti con carcinoma colorettale avanzato KRAS G12C mutato e trattati con adagrasib 600 mg bid combinato a cetuximab a dosi standard. Inoltre, lo studio presenta i dati di ctDNA come piattaforma di selezione per testare l’attività della combinazione.
Sono stati riportati i dati di 94 pazienti (32 arruolati nel fase I e 62 arruolati nel fase II) con un follow-up mediano di 12 mesi. I pazienti avevano mediamente ricevuto tre precedenti linee di terapia.
Il tasso di risposte è stato del 34% (95%CI 24.6–44.5) e il disease control rate pari al 85.1% (95%CI 76.3–91.6) con una durata mediana della risposta di circa sei mesi, una PFS mediana di 7 mesi e una median OS di 16 mesi (95% CI 11.8–18.8). Da notare anche che il 40% circa dei pazienti riceveva una successiva terapia dopo la progressione, anche perchè il controllo della malattia perdurava anche dopo il fallimento terapeutico dell’inibitore irreversibile di KRAS G12C.
In 83 pazienti su 94 era disponibile anche l’analisi del ctDNA dove, nel 80% dei casi vi era concordanza tra biopsia liquida e biopsia tissutale nel determinare la presenza della mutazione di KRAS G12C. Il tasso di risposta nei pazienti con mutazione di KRAS non presente alla analisi con ctDNA era del 14% e la clearance della specifica mutazione al ciclo 4 prediceva risposta e sopravvivenza di maggiore durata.
I risultati dello studio recentemente pubblicato, che accorpa pazienti arruolati in trial di fase I e fase II, conferma l’attività della combinazione di adagrasib e cetuximab in pazienti molecolarmente selezionati, sottolineando l’importanza a testare i pazienti per questa specifica alterazione genica. Inoltre suggerisce che la selezione del paziente ideale con biopsia liquida sia migliore di quella con biopsia tissutale e possa anche essere utilizzata nel misurare la clearance della mutazione come fattore predittivo di risposta.
Il principale limite dello studio è il non avere un braccio di confronto (non c’è randomizzazione), ma diversi trial di fase III sono in corso sia con adagrasib che con altri inibitori specifici.