La polichemioterapia sistemica rimane il miglior approccio iniziale per il trattamento dei tumori pancreatici: ma quale vantaggio apporta l'utilizzo dell'irinotecan nanoliposomiale?
Zev A Wainberg, et al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; epub ahead of print
Il carcinoma del pancreas avanzato rimane una patologia inguaribile con una aspettativa mediana di vita di 12 mesi e una chance di sopravvivenza a 5 anni del 10%. I due schemi di riferimento mondiale, entrambi sostenuti da evidenze di studi randomizzati, sono la combinazione a tre farmaci FOLFIRINOX (Conroy T, et al. N Engl J Med 2011) e quella a due farmaci con gemcitabina e nabpaclitaxel (Von Hoff et al. N Engl J Med 2013). In entrambi i casi gli schemi sono stati confrontati vs la sola gemcitabina - rimasta per oltre 15 anni l'unica terapia di riferimento - ma non sono mai stati formalmente paragonati head to head.
La formulazione liposomiale dell'irinotecano contiente l'inibitore della topoisomerasi I incapsulato in una vescicola lipidica che fungfe da carrier: con tale variazione il farmaco rimane in circolo per un tempo maggiore prima della sua trasformazione nel metabolita attivo SN-38 (poi coniugato ed eliminato a livello intestinale). In questo modo, per dosi equivalenti l'irinotecan liposomiale può raggiungere una maggiore concentrazione intratumorale attiva rispetto al farmaco libero
Lo schema contenente irinotecan liposoimiale (Naliri) è stato sviluppato nel trial NAPOLI-1 (Wang-Gillam A, et al. Lancet 2016) e quindi testato in pazienti pretrattati nello schema di combinazione NALIRIFOX in uno studio di fase I/II (Wainberg ZA, et al. Eur J Cancer 2021).
Nel trial randomizzato internazionale NAPOLI-3 la combinazione NALIRIFOX (liposomal irinotecan 50 mg/m², oxaliplatino 60 mg/m², leucovorin 400 mg/m², 5-fluorouracile 2400 mg/m² in 46 ore gg 1, 14 q28) è confrontata vs lo standard di gemcitabina e nabpaclitaxel in pazienti con malattia metastatica, ECOG PS 0-1. Fattori di startificazione erano la provenienza geografica, la presenza di metastasi epatiche ed il PS; obiettivo primario del trial era la sopravvivenza overall nella popolazione ITT.
In circa 18 mesi sono stati randomizati 770 pazienti (NALIRIFOX, 383; nabpaclitaxel–gemcitabine, 387), i dati sono pubblicati dopo un follow-up mediano di 16.1 mesi.
Il trial ha raggiunto il suo endpoint primario.
La sopravvivenza mediana è stata di 11.1 mesi nel braccio sperimentale (95%CI 10·0–12·1 mesi) versus 9·2 mesi in quello standard (95%CI 8·3–10·6), HR 0·83; 95% CI 0·70–0·99; p=0·036). La probabilità di sopravvivenza a 18 mesi era 26% nel braccio sperimentale vs 19% in quello standard. Anche la PFS favoriva il braccio sperimentale con una mPFS di 7.4 mesi vs 5.6 mesi (HR 0.69, 95%CI 0.58-0.83, p<0.001).
Effetti collaterali di grado 3/4 relati alla terapia sono stati percentualmente identici nei due bracci dello studio: 322 (87%) dei 370 pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX vs 326 (86%) dei 379 pazienti che hanno ricevuto nab-paclitaxel–gemcitabine. Anche le morti tossiche relate alla terapia erano simili nei due bracci (2% in entrambi i casi).
Lo studio è indubbiamente positivo e gli autori ragionevolmente suggeriscono che NALIRIFOX sia considerato come una nuova opzione terapeutica standard in prima linea, considerato il vantaggio in OS, PFS e la discreta tolleranza al trattamento sperimentale, che è stato comparato a gemcitabina-nabpaclitaxel (e non a sola gemcitabina).
Segnaliamo inoltre che nel 50% dei casi i pazienti ricevevano una terapia sistemica di seconda linea, spesso complementare a quella di assegnazione nel braccio di studio.
Sebbene un formale confronto tra irinotecan liposomiale e irinotecan tradizionale ovviamente non fosse un obiettivo dello studio (non c'è alcuna comparazione diretta), mettere a confronto le due possibilità terapeutiche è un passaggio logico per la pratica clinica. Il concreto vantaggio della formulazione liposomiale dell'inibitore di topoisomerasi I rispetto alla sua forma tradizionale rimane non completamente chairito: non sono al momento disponibili dati di qualità della vita per i pazienti inclusi nella sperimentazione (il vantaggio in OS mediana è in termini assoluti inferiore ai due mesi con HR 0.83) e manca una più approfondita analisi farmacoeconomica.