Tra le strategie possibili per il trattamento di pazienti con neoplasia colorettale avanzata e refrattaria con stabilità microsatellitare (MSS) suscita interesse l'immunoterapia di combinazione. Ma quali sono i passi avanti?
Bullock AJ, et al. Botensilimab plus balstilimab in relapsed/refractory microsatellite stable metastatic colorectal cancer: a phase 1 trial. Nat Med 2024 Jun 13
La presenza di stabilità microsatellitare (pMMR, MSS) riportata nel 95% dei casi è sempre sata considerata uan condizione di resistenza al trattamento con immmunoterapia nei tumori del colon avanzati.
Infatti, le opzioni di trattamento in caso di malattia refrattaria includono nuovi chemioterapici (trifluridina/tipiracile +/- bevacizumab con lo studio SUNLIGHT), antiangiogenici (regorafenib e più recentemente fruquintinib), rechallange con EGFR inibitori nel caso vi sia uno studio molecolare permissivo (studio CRICKET e VELO), agenti specifici tagret su specifiche mutazioni (KRAS G12C inibitori, HER2 inibitori) e nuovi immunoterapici (cfr studio ACTIVATE-CRC).
In questo interessante panorama, nonostante il fallimento dell'immunoterapia ad agente singolo o combinata all'antiangiogenico, hanno progressivamente guadagnato terreno le combinazioni di immunoterapia. In particolare, sembra promettente nella patologia ovarica, nei sarcomi e nei CRC MSS l'associazione di botensilimab (BOT) un anticorpo antiCTLA-4 sisegnato per espandere l'effetto in tumori poco immunogenici e di balstilimab (BAL) un anticorpo anti-PD-1.
Il trial di fase I, parte di un progetto più ampio, arruola pazienti chemiorefrattari con adenocarcinoma del colon avanzato MSS a ricevere BOT +/- BAL; endpoint primario dello studio è la safety e la tolerability, valutate separatmente sia nella parte dose-escalationdello studio che nei
pazienti con MSS mCRC (dati derivanti dalla dose-escalation/dose-expansion). Gli endpoint secondari includevano la investigator-assessed objective response rate (ORR) confermata con criteri RECIST 1.1, il disease control rate (DCR), la durata della rispsota (DOR) e la progression-free survival (PFS).
Nel paper recentemente pubblicato sono presentati i dati di 148 pazienti (6 apparteneneti alla dose-escalation cohort; 142 alla dose-expansion cohort) trattati con BOT e BAL, 101 dei quali erano valutabili per la risposta ad un follow-up minimo di 6 mesi.
Gli eventi avversi relati al trattamento (Treatment-related adverse events, TRAEs) sono stati registrati nel 89% dei pazienti con MSS mCRC (131/148): i più comuni erano fatigue (35%, 52/148), diarrea (32%, 47/148) e iperpiressia (24%, 36/148). Non si sono censiti effetti collaterali di grado 5 e un 12% (18/148) dei pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di una TRAE.
La risposta è stata valutata in 101 soggetti partecipanti alla sperimentazione. ORR è stato del 17% (17/101; 95%CI 10–26%), DCR pari al 61% (62/101; 95% CI, 51–71%), la median DOR non è stata raggiunta (NR; 95% CI, 5.7 months–NR), la PFS mediana è stata di 3.5 mesi (95% CI, 2.7–4.1) ad un follow-up mediano di 10 mesi circa.
Sebbene la biologia del tumore del colon abbia un taglio decisamente immunosoppressivo (l'attivazione di Wnt blocca l'infiltrazione di APC; l'attivazione di TGF-beta blocca l'infiltrazione di cellule T e ne impedisce l'attivazione, l'attivazione di MAPK blocca l'espressione di MHC1, ecc...) lo spazio per l'immunoterapia nell'algoritmo terapeutico dei tumori del colon MSS si sta ampliando.
Alcuni studi hanno indagato il beneficio aggiuntivo del trattamento con immunoterapia upfront (combinata alla chemioterapia) per pazienti con malattia colorettale avanzata MSS. Il trial ATEZOTRIBE ha raggiunto il suo endpoint primario, ma soprattutto ha individuato che con l'immunoscore IC-high è possibile selezionare alcuni pazienti che hanno un beneficio amplificato dall'atezolizumab. Il dato sarà verificato con l'ATEZOTRIBE 2.
Nel setting dei pazienti pretrattati, l'utilizzo di TKI associati a immunoterapia può essere utile nei pazienti con metastasi epatiche (di norma poco responsive all'immunomodulazione). In questo stesso setting anche la doppia immunoterapia ha ottenuto buoni risultati: l'utilizzo di botensilimab - un Fc enhanced anti CTLA4 - con balstilimab ha prodotto interessanti risultati in termini di risposta (RR 17% in pazienti con adenocarcinoma colorettale refrattario MSS, 23% negli stessi pazienti senza metastasi epatiche) e di controlo di malattia, con una sopravvivenza overall di circa 21 mesi. Non certo un dato che cambia immediatamente la pratica clinica, ma uno spunto di riflessione per pianificare le strategie terapeutiche degli anni a venire.