Presentazione in Presidential Session ESMO 2023 e simultanea pubblicazione sul N Engl J Med. Lo studio CodeBreak 300 stabilisce un potenziale nuovo standard terapeutico per pazienti pretrattati con carcinoma colorettale metastatico KRAS G12C mutato.
Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, Karamouzis MV, Ruiz-Garcia E, Kim TW, Kuboki Y, Meriggi F, Cunningham D, Yeh KH, Chan E, Chao J, Saportas Y, Tran Q, Cremolini C, Pietrantonio F. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023 Oct 22
Per il 3% dei pazienti con carcinoma colorettale avanzato (quelli con mutazione specifica KRAS G12C) si apre un interessante scenario terapeutico.
lo studio CodeBreak 300 ha randomizzato pazienti molecolarmente selezionati a ricevere la combinazione di sotorasib (240 o 960 mg una volta al die) e panitumumab a dosi convenzionali (6 mg/kg ev q14) ovvero la migliore terapia a scelta dell'investigatore (TAS-102 oppure regorafenib a dose di 160 mg/die gg1-21 q28).
La filosofia del trial parte dal nuovo interesse suscitato dai dati preliminari di attività riportati con l'uso di EGFR inibitori in combinazione a inibitori di KRAS G12C (sotorasib, adagrasib, divarasib), nei quali la terapia di combinazione ha permesso di superare la resistenza al solo EGFR inibitore.
Lo studio è un fase III randomizzato a tre bracci che ha arruolato pazienti con ECOG PS 0-2, che mantenevano una buona funzionalità d'organo anche dopo essere stati pretrattati con 5-FU, irinotecan e oxaliplatino. Enpoint primario dello studio era la PFS.
Oltre 85% dei pazienti aveva ricevuto almeno due linee di terapia prima della randomizzazione.
Dopo un follow-up mediano di poco inferiore agli 8 mesi, i dati riportati in orale e pubblicati sono i seguenti:
PFS (endpoint primario): mPFS 2.2 mesi nel braccio standard vs 5.6 mesi nel braccio con sperimentale con sotorasib a dose di 960 mg + panitumumab (HR per progressione o morte 0.49, 95% CI, 0.30 to 0.80; P = 0.006 vs standard) e 3.9 mesi nel braccio sperimentale con con sororasib a dose di 240 mg + panitumumab (HR 0.58, 95% CI, 0.36 to 0.93; P = 0.03 vs standard).
Tasso di risposte obiettive (valutata in cieco da committee indipendente): 26.4% nel braccio con sotorasib 960 + pani (95% CI 15.3 - 40.3), 5.7% nel braccio con sotorasib 240 + pani (95%CI 1.2 -15.7), 0% nel braccio standard.
I dati di sopravvivenza overall non erano maturi al momento della pubblicazione; non vi sono state tossicità inattese.
Come prevedibile da altri studi che prevedevano l'esposizione a BRAF inibitore + EGFR inibitore (BEACON), l'effetto della combinazione sperimentale in attività o efficacia sembraba indipendente dalla sede del tumore primitivo.
Il trial randomizzato (50 pazienti per braccio) è postitivo nell'endpoint primario e costituisce ina forte evidenza a favore del nuovo trattamento, sebbene il vantaggio sia molto più convincente in HR che in valori assoluti di PFS.
Lo studio ha previsto due bracci sperimentali a diverso dosaggio, in accordo al progetto OPTIMUS in corso, ogfnuno da confrontare con lo standard of care, che non poteva considerare come opzioni le nuove evidenze derivate dai risultati del SUNLIGHT e del FRESCO-2.
Se la combinazione tra panitumumab e sotorasib a dosaggio più alto (960 mg) sia da preferire rimane non chiarito: il trial non era disegnato per confrontare i due bracci sperimentali, ma il braccio con dose più elevata si è caratterizzato per un maggiore tasso di risposta. Inoltre non è noto se le due differenti dosi generino una resistenza secondaria sostenuta da differenti meccanismi.
I dati di OS non sono ancora maturi ma lo saranno verosimilmente in tempi rapidi. Mentre aspettiamo i molti dati delle ricerche traslazionali ongoing, davvero un grande complimento ai molti amici italiani presenti nella importante pubblicazione (Lisa, Fausto, Chiara e Filippo).