Il panorama terapeutico del carcinoma mammario avanzato HR+/HER2– con mutazione di PIK3CA si arricchisce di una nuova proposta: una combinazione a tre farmaci che mira simultaneamente a colpire i principali nodi oncogenici di questa patologia. Il razionale preclinico è solido, il disegno clinico rigoroso, i criteri di selezione stringenti. E ora, dopo i risultati promettenti sulla sopravvivenza libera da progressione, il trial INAVO120 si presenta con i dati di sopravvivenza globale. Ma sarà bastato l'aggiunta di inavolisib – un inibitore selettivo e degradatore di PI3Kα mutato – alla combinazione palbociclib–fulvestrant per modificare realmente l’outcome clinico in questa popolazione a prognosi sfavorevole? E il beneficio, se presente, è stato ottenuto senza un costo eccessivo in termini di tossicità? Le risposte arrivano ora, con i dati presentati ad ASCO 2025.
Jhaveri KL, et al. Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2025 (Epub ahead of print) doi: 10.1056/NEJMoa2501796.
Circa il 35–40% dei carcinomi mammari HR+/HER2– avanzati presenta una mutazione attivante di PIK3CA, correlata a prognosi sfavorevole e resistenza endocrina. Inavolisib è un inibitore orale selettivo della PI3Kα mutata, in grado di promuoverne la degradazione. Il razionale preclinico suggerisce che il blocco simultaneo di ER, CDK4/6 e PI3Kα possa migliorare la risposta e ritardare l’insorgenza di resistenza.
Lo studio INAVO120 è un trial di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 28 paesi. Sono stati arruolati pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR+/HER2– con mutazione di PIK3CA e recidiva/progressione durante o entro 12 mesi dalla fine della terapia endocrina adiuvante. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere:
La stratificazione è avvenuta per: malattia viscerale (sì/no), tipo di resistenza endocrina (primaria/secondaria) e regione geografica. Erano ammessi uomini e donne, in qualsiasi stato menopausale, purché con soppressione ormonale nei pre/perimenopausali.
L’endpoint primario (già precedentemente pubblicato) era la PFS; l’endpoint secondario principale di questa analisi è la sopravvivenza globale (OS). Ulteriori endpoint erano risposta obiettiva confermata e durata della risposta.
L’analisi statistica ha previsto un disegno sequenziale a gruppi (Lan-DeMets con boundary O’Brien–Fleming). L’HR è stato stimato con modello di Cox stratificato; la significatività prespecificata per OS era P<0.0469.
Sono stati randomizzati 325 pazienti (161 inavolisib, 164 placebo). Il follow-up mediano è stato di 34.2 mesi (inavolisib) vs 32.3 mesi (placebo).
Sopravvivenza globale (OS): mediana 34.0 mesi (IC95%, 28.4–44.8) vs 27.0 mesi (IC95%, 22.8–38.7); HR=0.67 (IC95%, 0.48–0.94), P=0.02.
PFS aggiornata: 17.2 vs 7.3 mesi; HR=0.42 (IC95%, 0.32–0.55).
Risposta obiettiva: 62.7% (IC95%, 54.8–70.2) vs 28.0% (IC95%, 21.3–35.6); P<0.001.
Durata della risposta: 19.2 vs 11.1 mesi.
Il 55% dei pazienti nel braccio inavolisib ha ricevuto chemioterapia come seconda linea, contro il 72% del braccio placebo.
Eventi avversi selezionati di grado ≥3 più frequenti con inavolisib: neutropenia (82.6% vs 80.4%), trombocitopenia (13.7% vs 4.9%), anemia (6.8% vs 1.8%), iperglicemia (6.8% vs 0%), mucosite (5.6% vs 0%), diarrea (3.7% vs 0%).
Discontinuazione del farmaco sperimentale per tossicità: 6.8% (vs 0.6%). Eventi fatali: 3.7% vs 1.2% (nessuno attribuito al trattamento).
L’aggiunta di inavolisib a palbociclib e fulvestrant ha determinato un beneficio statisticamente e clinicamente significativo in termini di sopravvivenza globale nei pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2– avanzato e mutazione di PIK3CA in progressione precoce dopo terapia endocrina adiuvante. Questo beneficio è accompagnato da un miglioramento netto della risposta obiettiva e della durata della risposta, e da un incremento moderato ma gestibile della tossicità, in particolare metabolica, mucosale e gastrointestinale.
Dal punto di vista clinico, il trial INAVO120 si distingue rispetto ad altri studi precedenti (come SOLAR-1) per il miglioramento della OS, probabilmente legato alla triplice inibizione precoce e alla specificità d’azione di inavolisib. L’uso nella prima linea endocrino-resistente si conferma una scelta strategica per contenere l’eterogeneità tumorale e ritardare il ricorso alla chemioterapia. Il profilo di sicurezza, pur evidenziando un aumento di eventi avversi, è compatibile con un trattamento cronico, grazie a una gestione attiva delle tossicità.
Tuttavia, lo studio presenta alcuni limiti: la numerosità ridotta di certi sottogruppi, il fatto che sia stato impiegato il palbocicilib (CDK4/6i con meno dati a supporto rispetto a ribociclib e ad abemaciciclib), e la necessità di dati più approfonditi su pazienti anziani.