È possibile che un’influenza o un’infezione da SARS-CoV-2 riattivi cellule tumorali dormienti nei polmoni? Questo studio esplora l’ipotesi che le infezioni respiratorie agiscano da innesco per la ripresa metastatica nel carcinoma mammario. Attraverso modelli murini e dati clinici su migliaia di pazienti, gli autori delineano un meccanismo immuno-mediato che collega infezione, infiammazione e progressione tumorale.
Chia SB, et al. Respiratory viral infections awaken metastatic breast cancer cells in lungs. Nature 2025 (Epub ahead of print) doi: 10.1038/s41586-025-09332-0.
La dormienza delle cellule tumorali disseminate (DCCs) è una fase cruciale nella storia naturale del carcinoma mammario: le cellule possono restare inattive nei polmoni per anni prima di dare origine a recidive metastatiche. Tra i fattori in grado di rompere questa dormienza, l’infiammazione sistemica e locale è un candidato noto, ma mai indagato sistematicamente nel contesto di infezioni virali.
Lo studio utilizza diversi modelli preclinici: topi transgenici MMTV-Her2 (ceppi FVB e C57BL/6J), MMTV-PyMT e topi con impianto ortotopico di cellule EO771. Dopo infezione intranasale con virus dell’influenza A (IAV) o SARS-CoV-2 adattato al topo (ceppo MA10), sono stati analizzati il carico metastatico (cellule HER2+), la proliferazione (Ki67, EdU), i cambiamenti fenotipici (vimentina/EpCAM) e le alterazioni immunitarie locali, incluse le strutture linfoidi indotte (iBALT).
Sono state inoltre effettuate deplezioni selettive di cellule CD4+ e CD8+, knockout per IL-6, colture di mammospheres in presenza di IL-6, analisi RNA-seq e citotossicità ex vivo dei linfociti T. Parallelamente, l’effetto dell’infezione da SARS-CoV-2 su progressione metastatica e mortalità oncologica è stato valutato in due coorti umane:
Modelli statistici hanno incluso ANOVA, regressione logistica e Cox multivariata.
Nei topi MMTV-Her2, l’infezione da IAV ha indotto un’espansione di oltre 100 volte delle cellule HER2+ nei polmoni entro 15 giorni (p < 10⁻¹¹), con mantenimento del carico metastatico fino a 9 mesi. La proliferazione è risultata evidente già al giorno 3 post-infezione, con picco al giorno 9 (Ki67, p = 1.3 × 10⁻⁷). Il fenomeno era associato a un passaggio fenotipico da stato mesenchimale (vimentina+) a epiteliale (EpCAM+), segno di “riattivazione”.
Il ruolo chiave dell’IL-6 è stato confermato: nei topi Il6–/– non si osservava espansione né proliferazione delle DCCs dopo infezione. Anche in vitro, IL-6 aumentava la crescita delle mammospheres HER2+ (p = 0.0079).
A distanza di settimane dall’infezione, le DCCs riattivate persistevano grazie alla presenza di linfociti CD4+ nei polmoni. La deplezione dei CD4+ riduceva significativamente le cellule tumorali (p = 1 × 10⁻⁷), mentre la co-deplezione CD8/CD4 ne annullava l’effetto, implicando un ruolo soppressivo dei CD4+ verso l’attività CD8-mediata. I CD8+ isolati da topi depleti di CD4+ mostravano una maggiore citotossicità ex vivo contro cellule HER2+ (p = 0.0002) e un’aumentata produzione di IFN-γ (p = 0.0471).
Effetti simili sono stati osservati con SARS-CoV-2 (MA10), in termini di espansione delle DCCs, proliferazione, fenotipi ibridi e dipendenza dall’IL-6.
Nei dati UK Biobank, i pazienti oncologici SARS-CoV-2-positivi avevano un rischio aumentato di mortalità per cancro (OR 1.85; 95%CI 1.14–3.02), soprattutto nei mesi immediatamente successivi all’infezione. Nella coorte Flatiron, le donne con carcinoma mammario che avevano avuto il COVID mostravano un aumento del rischio di metastasi polmonari (HR 1.44; 95%CI 1.01–2.05; p = 0.043)
Lo studio dimostra che infezioni virali respiratorie, come influenza e SARS-CoV-2, possono rompere la dormienza tumorale nei polmoni e promuovere la progressione metastatica. Questo avviene in due fasi: un risveglio acuto delle DCCs mediato da IL-6, seguito da una persistenza facilitata dalla presenza di cellule CD4+ che inibiscono l’immunità CD8+.
La combinazione di solidi dati preclinici e conferme epidemiologiche rende il messaggio dello studio potente e credibile. I punti di forza includono la coerenza tra i modelli, la chiarezza meccanicistica e la rilevanza clinica. Tuttavia, le limitazioni non mancano: differenze specie-specifiche, possibile confondimento nei dati osservazionali, e incertezza sul ruolo di varianti virali o dello stato vaccinale.
Il messaggio principale è che i virus respiratori non sono solo comorbidità: possono agire come veri e propri promotori di recidiva. Questo apre a strategie preventive (es. vaccinazioni mirate) e a potenziali interventi con anti-IL-6 o JAK-inibitori in pazienti oncologici a rischio. Serviranno studi clinici per definirne sicurezza, timing e selezione dei candidati.