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Un carico di fiducia per i pazienti con neoplasia gastrica

Presentati all'ESMO e pubblicati per direttissima su Lancet Oncology i dati dello studio TAGS che testa trifluridina/tipiracil in pazienti pretrattati per carcinoma gastrico: risultati positivi stabiliscono un nuovo riferimento per il trattamento dei pazienti Europei.

Shitara K, et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet oncol 2018, epub Oct 18

Sebbene un terzo dei pazienti con neoplasia gastrica avanzata siano in discrete condizioni al momento del fallimento della seconda linea, non vi è un approccio standard per il successivo trattamento. La terapia di supporto rimane certamente una opzione, ma una quota di pazienti potrebbe beneficiare di una ulteriore terapia.

In terra orientale due nuove molecole hanno prodotto interessanti risultati. Lo studio Attraction2 ha definito il vantaggio per nivolumab vs BSC in 493 pazienti trattati per la maggior parte con tre precedenti linee di terapia. L'utilizzo della immunoterapia, purtroppo, non ha prodortto risultati ugualmente entusiasmanti nella popolazione occidentale. Nello studio, il 45% era di origine giapponese e il restante 55% distribuiti tra Corea e Taiwan. Negli stessi anni, si è affermato in Cina il vantaggio di apatinib - un farmaco con effetto antiangiogenico - vs la sola terapia di supporto.

In terra occidentale, sebbene la chemioterapia rimanga la scelta più gettonata quando si propone una terapia di terza linea a un paziente in buone condizioni generali, i dati a supporto di questa sono piuttosto modesti.

In questo panorama è stato disegnato lo studio randomizzato in doppio cieco TAGS, un trial di fase III globale che si proponeva l'obiettivo di comparare la nuova fluoropirimidina (trifluridina/tipiracil) alla dose di 35 mg/mq gg 1-5 e 8-12 ogni 28 vs placebo. La randomizzazione era 2:1 per esporre un maggior numero di pazienti al farmaco attivo.

Endpoint primario dello studio, come facile attendersi in questo setting, era la sopravvivenza overall; i fattori di stratificazione includevano l'etnia, la precedente esposizione a ramucirumab e il PS al momento della randomizzazione.

I risultati sono stati inizialmente presentati al ECGIC di Barcellona (luglio 2018), aggiornati in forma definitiva al recentissimo ESMO 2018 di Monaco e suimultaneamente pubblicati in forma estesa.

In un tempo di circa due anni sono stati randomizzati 507 pazienti (337 nel braccio sperimentale, 170 in quello di controllo). La maggior parte dei pazienti inclusi era di sesso maschile (75% circa) e di origine Europea (80%). Oltre la metà dei pazienti aveva già ricevuto almeno tre differenti linee di terapia.

L'endpoint primario è stato pienamente raggiunto: OS mediana di 5.7 mesi (95%CI 4.8-6.2) per trifluridina/tipiracil vs 3.6 mesi (95%CI 3.1-4.1) nel braccio con placebo (HR 0.69, 95%CI 0.56-0.85, p=0.00058).

Nella curva di PFS (anche in questo caso vi era un vantaggio significativo con HR di 0.57) si nota che la malattia progredisce entro 2 mesi nel 50% dei pazienti trattati, testimoniando la necessità di avere una migliore selezione clinica.

Gli effetti collaterali del trattamento sperimentale riguardavano soprattutto il profilo midollare, ma non vi era una significativa differenza in termini di eventi avversi seri nei due bracci del trial.

Lo studio dimostra chiaramente il vantaggio dell'uso di trifluridina/tipiracil in pazienti pretrattati per neoplasia gastrica avanzata che conservano un buon performance status (PS 0 o 1).

Sebbene il vantaggio mediano in sopravvivenza possa sembrare limitato (circa 9 settimane), esso va contestualizzato al difficile setting di trattamento e va notato che oltre il 20% dei pazienti sopravvivono oltre 1 anno dall'inizio della terapia.

Rimane da implementare la selezione del candidato ideale per massimizzare il beneficio delle terapie di linea avanzata (vedi Gastric Life) e, in futuro, di stabilire in quali pazienti sia da preferirsi l'immunoterapia alla chemioterapia di terza linea.

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