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Operare prima, operare dopo oppure… non operare proprio?

Uno studio randomizzato condotto nei pazienti con tumore del rene metastatico, chiuso prematuramente per difficoltà di arruolamento, ha confrontato la nefrectomia citoriduttiva immediata con l’intervento ritardato. I risultati? Interlocutori.

Bex A, Mulders P, Jewett M, et al. Comparison of Immediate vs Deferred Cytoreductive Nephrectomy in Patients with Synchronous Metastatic Renal Cell Carcinoma Receiving Sunitinib: The SURTIME Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online December 13, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.5543

Sulla base di studi clinici condotti anni fa, quando il trattamento sistemico del tumore del rene era molto diverso dall’attuale (erano disponibili solo le citochine e non i farmaci a bersaglio molecolare che oggi rappresentano lo standard terapeutico), la nefrectomia viene proposta non solo ai pazienti con tumore del rene in stadio iniziale, ma anche ai pazienti con malattia metastatica alla diagnosi.

Le linee guida AIOM, nell’edizione 2018, recitano che “nei pazienti affetti da neoplasia renale metastatica, candidati a terapia sistemica e suscettibili di trattamento chirurgico, la nefrectomia citoriduttiva dovrebbe essere eseguita prima del trattamento medico.” (raccomandazione positiva forte).

Alcuni studi randomizzati hanno provato ad affrontare il quesito della reale efficacia della chirurgia nell’era dei farmaci a bersaglio molecolare, nonché del suo timing migliore (subito dopo la diagnosi, quindi prima dell’inizio del trattamento sistemico, oppure dopo un periodo iniziale di trattamento sistemico?).

Lo studio randomizzato SURTIME, recentemente pubblicato da JAMA Oncology, è stato appunto disegnato per rispondere al quesito relativo alla migliore tempistica della nefrectomia citoriduttiva rispetto all’inizio del trattamento sistemico.

Nello specifico, il trattamento sistemico consisteva di sunitinib.

I pazienti assegnati al braccio di controllo venivano sottoposti a nefrectomia immediata, seguita dall’inizio della terapia sistemica con sunitinib.

Al contrario, i pazienti assegnati al braccio sperimentale venivano sottoposti a 3 cicli di trattamento sistemico con sunitinib, seguiti, in caso di assenza di progressione di malattia, dalla nefrectomia citoriduttiva.

Lo studio è iniziato nel 2010, ed è continuato fino al 2016. Erano eleggibili pazienti con tumore del rene metastatico con istologia a cellule chiare, tumore primitivo tecnicamente resecabile.

Endpoint primario dello studio era inizialmente la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) e Lo studio prevedeva inizialmente un campione di 458 pazienti. In considerazione dello scarso arruolamento, l’independent data monitoring committee ha proposto la modifica dell’endpoint primario dello studio, scegliendo la progression-free-rate a 28 settimane (proporzione di pazienti liberi da progressione a 28 settimane).

Endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (overall survival, OS), la tossicità e la progressione post-operatoria.

Lo studio è stato chiuso, dopo 5.7 anni, con 99 pazienti randomizzati. Nel dettaglio, 80 pazienti erano di sesso maschile, e l’età mediana era pari a 60 anni. 50 pazienti sono stati assegnati al braccio di controllo (nefrectomia citoriduttiva immediata) e 49 pazienti sono stati assegnati al braccio sperimentale (sunitinib seguito da nefrectomia citoriduttiva).

La progression-free rate a 28 settimane è risultata pari al 42% nel braccio di nefrectomia immediata e pari al 43% nel braccio di nefrectomia ritardata (p=0.61).

All’analisi intention-to-treat, la sopravvivenza globale è risultata significativamente migliore nel braccio assegnato alla nefrectomia ritardata rispetto ai pazienti trattati con nefrectomia immediata (hazard ratio 0.57, intervallo di confidenza al 95% 0.34 - 0.95, p = 0.03), con una sopravvivenza mediana pari a 32.4 mesi e 15.0 mesi rispettivamente.

Nel braccio di nefrectomia ritardata, 48 pazienti su 49 (98%) sono stati effettivamente trattati con sunitinib, rispetto a 40 pazienti su 50 (80%) nel braccio di nefrectomia immediata.

In accordo al protocollo di studio, che prevedeva la effettiva esecuzione della nefrectomia, nei pazienti assegnati al braccio sperimentale, solo in caso di assenza di progressione sistemica dopo la fase di “induzione” con sunitinib, la nefrectomia era da non eseguire in 14 pazienti (pari al 29%).

Con i limiti intrinsecamente legati alla scarsa numerosità di pazienti inseriti, lo studio non ha dimostrato la superiorità della nefrectomia ritardata rispetto a quella immediata in termini di probabilità di essere liberi da progressione a 28 settimane. Tuttavia, i pazienti assegnati al braccio sperimentale hanno avuto migliori risultati in termini di sopravvivenza globale e di possibilità di ricevere il sunitinib.

Gli autori sottolineano, nelle conclusioni del lavoro, che il trattamento sistemico immediato potrebbe avere il vantaggio di selezionare i pazienti con resistenza intrinseca alla terapia sistemica (e quindi a rischio di scarso controllo di malattia) prima di sottoporli all’intervento di nefrectomia.

Lo studio CARMENA (che confrontava una strategia senza nefrectomia citoriduttiva con la strategia integrata di nefrectomia immediate seguita dall’inizio del trattamento sistemico), anch’esso limitato dallo scarso accrual, non aveva dimostrato differenze significative tra le 2 strategie, suggerendo che la nefrectomia citoriduttiva possa ragionevolmente essere omessa in molti casi.

Pur consapevoli dei limiti di entrambi gli studi, è importante apprezzare lo sforzo fatto per produrre evidenza per decisioni cliniche importanti, quali l’esecuzione di un intervento chirurgico in un paziente metastatico.

Come sottolinea Primo Lara nell’editoriale che accompagna la pubblicazione dello studio SURTIME, la chirurgia probabilmente NON è per tutti i pazienti. La discussione multidisciplinare, che tenga conto delle caratteristiche prognostiche della malattia, è essenziale. Lo studio SURTIME suggerisce che la fase iniziale di trattamento sistemico può consentire di selezionare quei pazienti a prognosi peggiore, che si caratterizzeranno per resistenza intrinseca e progressione di malattia, escludendoli da un intervento chirurgico ragionevolmente inutile, facendo in modo che sia la malattia (e le sue caratteristiche biologiche) e non la convinzione del medico a decidere se l’intervento sia opportuno o meno.

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