Carcinoma mammario luminale in stadio avanzato: cosa dicono le linee guida (ABC 5, II parte)

Di seguito un focus sulla patologia luminale. Le novità sono evidenziate con il segno "*".

• Il trattamento endocrino è l’opzione da preferire in caso di malattia con espressione dei recettori ormonali (HR+), anche in presenza di malattia viscerale, a meno che non ci sia una crisi viscerale, in pre- e in peri-menopausa associata a soppressione della funzione ovarica (OFS) o ad ablazione ovarica (OFA), nei maschi (associata a terapia con LHRH analoghi) e in post-menopausa. Livello di evidenza: I. Grado di raccomandazione: A. Consenso: 93%.
• Molti studi sull'ABC HR-positivo non hanno incluso donne in premenopausa. Nonostante questo, si raccomanda che donne giovani con ABC positivo per recettori ormonali dovrebbero avere un’adeguata OFS/OFA ed essere quindi trattate allo stesso modo delle donne in postmenopausa, con agenti endocrini con o senza terapie mirate. Livello di evidenza: opinione di esperti. Grado di raccomandazione: A. Consenso: 95%.
• Per le donne in premenopausa, per le quali è stato deciso un trattamento endocrino, l’OFS/OFA combinata con ulteriori agenti endocrini è la scelta da preferire. Livello di evidenza: I. Grado di raccomandazione: A. Consenso: 93%.
• L'OFA mediante ovariectomia bilaterale laparoscopica garantisce soppressione estrogenica definitiva estrogeni e contraccezione, evita la potenziale riacutizzazione iniziale del tumore (tumor flare) che si osserva con gli agonisti dell'LHRH e può aumentare l’eleggibilità negli studi clinici. Le pazienti devono essere informate delle opzioni per OFS/OFA e le decisioni dovrebbero essere prese caso per caso. Livello di evidenza: opinione di esperti. Grado di raccomandazione: C. Consenso: 91%.
• Il tamoxifene in monoterapia è l'unica opzione endocrina disponibile per le donne in premenopausa che rifiutano l’OFS/OFA, ma si ritiene che questa sia un'opzione meno efficace. Livello di evidenza: I. Grado di raccomandazione: D. Consenso: 92%.
• L'agente di prima linea preferito dipende dal tipo e dalla durata della terapia endocrina adiuvante nonché dal tempo trascorso dalla fine della terapia endocrina adiuvante; può essere un inibitore dell’aromatasi, il tamoxifene o il fulvestrant per donne in pre- e perimenopausa con OFS/OFA, uomini (preferibilmente con un agonista dell'LHRH) e donne in postmenopausa. Livello di evidenza: I. Grado di raccomandazione: A. Consenso: 84%.
• *Un inibitore di CDK4/6 combinato con la terapia endocrina è lo standard di cura per pazienti con carcinoma mammario avanzato ER-positivo/HER2-negativo, sulla base del vantaggio sostanziale in PFS, dell’incremento significativo in OS e per il mantenimento o miglioramento della qualità di vita (QoL). L'inibitore CDK4/6 può essere combinato con un inibitore dell’aromatasi o con fulvestrant, nel carcinoma mammario avanzato de novo o ricorrente, in prima o seconda linea e nei casi di resistenza primaria o secondaria (definita come da linee guida ABC). Questa raccomandazione si applica alle donne in postmenopausa, alle donne in premenopausa in combinazione con un agonista dell'LHRH e agli uomini preferibilmente in combinazione con un agonista dell'LHRH. Livello di evidenza: I. Grado di raccomandazione: A. Consenso: 97%.
• *I punteggi ESMO-MCBS per l'uso di un inibitore di CDK4/6 combinato con endocrinoterapia variano in funzione del setting e del farmaco utilizzato. Livello di evidenza: I. Grado di raccomandazione: A. Consenso: 100%.

Sulla base dei dati disponibili, lo score è così assegnato:

• Palbociclib + AI prima linea: score 3
• Abemaciclib + AI prima linea: score 3
• Ribociclib + AI prima linea postmenopausale: score 3
• Ribociclib + ET prima linea in premenopausa: score 5
• Palbociclib + fulvestrant seconda linea: score 4
• Ribociclib + fulvestrant prima, seconda linea: score 4
• Abemaciclib + fulvestrant seconda linea: score 4

Da notare che i tre inibitori di CDK4/6 non sono stati confrontati testa a testa all'interno di uno studio clinico.

• *Non è chiaro se gli inibitori di CDK4/6 debbano essere preferibilmente somministrati in prima o in seconda linea. Tuttavia, la maggioranza preferisce un impiego in prima linea. Livello di evidenza: opinione di esperti. Grado di raccomandazione: non applicabile. Consenso: 100%.
• *Non ci sono dati che supportano l'uso di una combinazione di inibitore CDK di 4/6 ed endocrinoterapia come mantenimento dopo chemioterapia. La terapia di mantenimento, in questa situazione, dovrebbe essere eseguita con la sola endocrinoterapia. Livello di evidenza: non applicabile. Grado di raccomandazione: D. Consenso: 66%.
• L'aggiunta di everolimus a un inibitore dell’aromatasi è un'opzione valida per alcuni pazienti [donne in pre- e perimenopausa con OFS/OFA, uomini (preferibilmente con un agonista dell'LHRH) e donne in postmenopausa] precedentemente esposti  all’endocrinoterapia o naive (nel caso in cui gli inibitori di CDK4/6 non siano disponibili), sulla base del vantaggio significativo in PFS, anche senza evidenza di un beneficio in OS. ESMO-MCBS v1.1 score: 2 La decisione deve tener conto delle tossicità associate a questa combinazione, della mancanza di beneficio significativo in OS, dei costi e della disponibilità. Livello di evidenza: I. Grado di raccomandazione: B. Consenso: 88%.
• Il tamoxifene o il fulvestrant possono anche essere combinati con everolimus. Livello di evidenza: II. Grado di raccomandazione: B. Consenso: 80%. Sono necessari un'adeguata prevenzione, un attento monitoraggio e un trattamento proattivo degli eventi avversi, in particolare in pazienti più anziani trattati con everolimus a causa dell'aumentata incidenza di decessi per tossicità riportata nello studio BOLERO-2. Livello di evidenza: I. Grado di raccomandazione: B. Consenso: 97%.
• Everolimus e gli inibitori di CDK4/6 non devono essere usati dopo PD a quell'agente specifico (cioè beyond progression), al di fuori di una sperimentazione clinica. Livello di evidenza: non applicabile. Grado di raccomandazione: E. Consenso: 74%.
• *Alpelisib associato a fulvestrant è un'opzione di trattamento per i pazienti con tumori mutati per PIK3CA (negli esoni 9 o 20), precedentemente esposti ad un AI e con livelli di HbA1C appropriati, sulla base dei 5 mesi di beneficio in PFS mediana. La decisione di somministrare alpelisib dovrebbe prendere in considerazione i criteri di inclusione/ esclusione dello studio SOLAR-1 (cioè diabete preesistente e HbA1c basale), nonché il profilo di tossicità di alpelisib. La sua efficacia dopo l'esposizione agli inibitori di CDK4/6 è sconosciuta, poiché solo il 6% dei pazienti nello studio SOLAR-1 era stato precedentemente trattato con questi agenti. ESMO-MCBS v1.1 score: 3. Livello di evidenza: I. Grado di raccomandazione: B. Consenso: 88%.
• *I pazienti che ricevono alpelisib in combinazione con endocrinoterapia per carcinoma mammario con mutazione di PIK3CA devono essere istruiti ad assumere antistaminici non sedativi per prevenire l'eruzione cutanea all'inizio della terapia. Gli antistaminici possono essere interrotti dopo 4 settimane poiché il rischio di eruzione cutanea è confinato principalmente alle prime 2 settimane di terapia. Livello di evidenza: I. Grado di raccomandazione: B. Consenso: 93%.
• *Al momento, con l’eccezione dei recettori ormonali, non esistono biomarcatori predittivi del beneficio dall'aggiunta all’endocrinoterapia di un inibitore di CDK4/6 o di un inibitore di mTOR, e nessuno dei biomarcatori studiati è pronto per l'uso nella pratica clinica. Livello di evidenza: I. Grado di raccomandazione: E. Consenso: 95%. 
• *Alpelisib dovrebbe essere utilizzato solo in presenza di tumori con mutazione di PIK3CA. Livello di evidenza: II. Grado di raccomandazione: A. Consenso: 95%.
• La combinazione di un inibitore dell’aromatasi non steroideo e fulvestrant come terapia di prima linea per le donne in postmenopausa ha portato a un miglioramento significativo sia della PFS che dell'OS rispetto al solo inibitore dell’aromatasi in uno studio di fase III e nessun vantaggio in un secondo studio con disegno simile. In particolare, una dose non ottimale di fulvestrant è stata utilizzata nello studio che ha dimostrato benefici. L'analisi dei sottogruppi ha suggerito che il beneficio era limitato a pazienti senza precedente esposizione a endocrinoterapia adiuvante (tamoxifene). Sulla base di questi dati, la combinazione può essere offerta ad alcune pazienti senza precedente esposizione a endocrinoterapia adiuvante nei casi in cui è previsto l’impiego di un inibitore di CDK4/6 . Punteggio ESMO-MCBS v1.1: 2 Non sono disponibili dati comparativi tra questa combinazione e un inibitore CDK4/6 con endocrinoterapia. Livello di evidenza: II. Grado di raccomandazione: D. Consenso: Sì 38%, No 60%, astenuti 2%.
• *La sequenza ottimale della terapia endocrina è incerta. Dipende da quali agenti erano stati. precedentemente utilizzati [nel setting (neo) adiuvante o avanzato], dalla durata della risposta a tali agenti, dal carico di malattia, dalle preferenze dei pazienti. Opzioni disponibili in prima e seconda linea includono  inibitore dell’aromatasi/fulvestrant + inibitore CDK4 / 6, inibitore dell’aromatasi/tamoxifen/fulvestrant + everolimus, fulvestrant + alpelisib (in tumori mutati per PIK3CA), AI, tamoxifene, fulvestrant. Questo vale per donne in pre- perimenopausa con OFS/OFA, per uomini (preferibilmente con un agonista dell'LHRH) e per donne in postmenopausa. Livello di evidenza: I. Grado di raccomandazione: A. Consenso: 100%.
• *Le opzioni per il trattamento della malattia ER-positiva oltre la seconda linea includono i singoli agenti non precedentemente utilizzati (inibitori dell’aromatasi non steroidei o steroidei, tamoxifen, fulvestrant, megestrolo acetato, estrogeni a basso dosaggio). Single agent abemaciclib è anche una potenziale opzione. Livello di evidenza: II. Grado di raccomandazione: B. Consenso: 98%.
• *Ripetere un agente su cui la malattia era precedentemente progredita dopo un iniziale risposta è una strategia adottata occasionalmente, ma non ci sono dati affidabili a supporto. Livello di evidenza: opinione di esperti. Consenso: 98%.
• *Studi che confrontano le diverse combinazioni di terapia endocrina + terapia target con la monochemioterapia sono in corso. Risultati iniziali di studi randomizzati di fase II e III che confrontano combinazioni di terapia endocrina + terapia target con la monochemioterapia non mostrano differenze significative in termini di efficacia, e le prime ne escono favorevolmente in termini di sicurezza. Livello di evidenza: II. Grado di raccomandazione: B. Consenso: non messo ai voti.  La combinazione di chemioterapia ed endocrinoterapia non ha mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza e non dovrebbe essere effettuata al di fuori di uno studio clinico. Livello di evidenza: II. Grado di raccomandazione: D. Consenso: 100%. Il trattamento endocrino dopo chemioterapoa (endocrinoterapia di mantenimento) è un'opzione ragionevole sebbene non sia stato adeguatamente valutato in studi randomizzati.  Livello di evidenza: III. Grado di raccomandazione: B. Consenso: 88%.