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Martedì, 21 Ottobre 2014

Modello neoadiuvante e bio-banche: sinergia per la ricerca traslazionale

A cura di Fabio Puglisi

Il ruolo predittivo della mutazione di PIK3CA è stato indagato su una casistica di carcinoma mammario HER2 positivo ricavata da 3 studi di terapia neoadiuvante del German Breast Group.

Loibl S, et al. PIK3CA Mutations Are Associated With Lower Rates of Pathologic Complete Response to Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Therapy in Primary HER2-Overexpressing Breast Cancer. J Clin Oncol 2014;32:3212-20.

Le aberrazioni del pathway phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT sono comuni nel carcinoma mammario. Uno studio ha indagato l'associazione tra genotipo PIK3CA e tasso di risposta patologica completa (pCR) su una casisistica di 504 pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo trattate con chemioterapia e terapia anti-HER2.

Sono state indagate le  mutazioni di PIK3CA negli esoni 9 e 20.

L'analisi della mutazione di PIK3CA è stata condotta sui campioni tumorali pre-trattamento neoadivante da 3 studi randomizzati con farmaci anti-HER2 (GeparQuattro, GeparQuinto, GeparSixto).

  • Nel GeparQuattro, pazienti con carcinoma HER2 positivo ricevevano trastuzumab q21. Dopo 4 cicli di epirubicina e ciclofosfamide, la randomizzazione prevedeva l'assegnazione a 4 cicli di docetaxel 100 mg/m2 q21 o a 4 cicli di docetaxel 75 mg/m2 più capecitabina 1600 mg/m2 gg 1-14 q21 o 4 cicli di docetaxel 75 mg/m2 seguiti da 4 cicli di capecitabina 1600 mg/m2 gg1-14 q21.
  • Nel GeparQuinto, pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo ricevevano trastuzumab 6 mg/kg q21 or lapatinib 1000 mg die per 4 cicli in combinazione con epirubicina 90 mg/m2 e ciclofosfamide 600 mg/m2 q21 e, a seguire, 4 cicli di docetaxel 100 mg/m2 q21.
  • Nel GeparSixto, pazienti con patologia HER2 positiva ricevevano 18 somministrazioni di paclitaxel 80 mg/m2/sett più doxorubicina liposomiale non pegilata 20 mg/m2/sett. Simultaneamente, veniva effettuato il trattamento anti-HER2 (trastuzumab 6 mg/kg q21 e lapatinib 750 mg die). La randomizzazione prevedeva inoltre l'assegnazione o meno del trattamento con carboplatino 2 AUC (poi ridotto a 1.5 AUC).

Nello studio GeparSixto, l'analisi è stata effettuata in modo prospettico. Nel GeparQuinto e nel GeparQuattro la mutazione è stata ricercata in modo retrospettivo su campioni di archivio fissati in formalina e inclusi in paraffina (biobanca del German Breast Group).

Una mutazione di PIK3CA è stata riscontrata nel 21.4% dell'intera casistica.

La presenza della mutazione è risultata associata con una minore probabilità di pCR (19.4% rispetto al 32.8%, rispettivamente in presenza o assenza di mutazione di PIK3CA; odds ratio 0.49; 95% IC 0.29-0.83; P=0.008). In presenza di concomitante espressione dei recettori ormonali (N=291), il tasso di pCR è risultato pari all'11.3% se mutazione di PIK3CA rispetto al 27.5% se PIK3CA wild-type (odds ratio 0.34; 95% IC 0.15-0.78; P=0.011). Nelle 213 pazienti con patologia HR-negativa, la percentuale di pCR è risultata del 30.4% se mutazione di PIK3CA e del 40.1% in assenza di mutazione (odds ratio 0.65; 95% IC 0.32-1.32; P=0.233). In analisi multivariata, lo stato HR e lo stato di PIK3CA sono risultati fattori prognostici indipendenti. In presenza di mutazione PIK3CA, il tasso di pCR è stato pari a 16%, 24.3%, e 17.4% rispettivamente con lapatinib, trastuzumab, e con la combinazione (P=0.654). Viceversa, in presenza di PIK3CA wild-type, il tasso di pCR con le diverse terapie è stato rispettivamente di 18.2%, 33.%, e 37.1% (P=0.017). Non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa in disease-free survival o in overall survival in base allo stato di PIK3CA.

Gli studi di terapia neoadiuvante si confermano un ottimo modello per studiare i fattori predittivi.
La disponibilità di bio-banche associate a specifici studi randomizzati consente di effettuare studi traslazionali post-hoc.
La combinazione felice di questi due strumenti ha evidenziato il ruolo della mutazione di PIK3CA quale fattore predittivo del beneficio dal trattamento anti-HER2 (lapatinib/trastuzumab/combinazione di trastuzumab e lapatinib) in associazione con la chemioterapia (regimi a base di antracicline/taxani). In particolare, la presenza di mutazione è associata ad una minore probabilità di pCR dopo chemioterapia neoadiuvante combinata con agenti anti-HER2.