Patologia mammaria
Lunedì, 06 Giugno 2016

Dottore, cosa ne pensa del trattamento con letrozolo per 10 anni?

A cura di Fabio Puglisi

Dalla sessione plenaria dell'ASCO all'ambulatorio il passo è breve. Il tam tam mediatico renderà frequente la domanda "Dottore, cosa ne pensa di proseguire con ulteriori 5 anni di letrozolo?". A porre il quesito saranno donne con carcinoma mammario già in trattamento adiuvante con l'inibitore dell'aromatasi. 
La risposta la si potrà cercare analizzando i risultati dello studio randomizzato MA.17R.

Goss PE, et al. Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 Years. N Engl J Med 2016 (online first; DOI: 10.1056/NEJMoa1604700)

 

Nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario con espressione dei recettori ormonali (RO+), nessuno studio aveva mai valutato l'impiego di inibitore dell'aromatasi per una durata superiore a 5 anni o, in generale, un trattamento endocrino per più di 10 anni. 

Trial MA.17R

Disegno: randomizzato, di fase 3, in doppio cieco, placebo-controlled. La randomizzazione (letrozolo 2.5 mg die per ulteriori 5 anni vs. placebo per 5 anni) avveniva entro 2 anni dal completamento della terapia con inibitore dell'aromatasi.

Popolazione: donne in post-menopausa con diagnosi di carcinoma mammario RO+ già trattate con 4.5-6 anni di inibitore dell'aromatasi preceduto nella maggioranza dei casi da un trattamento con tamoxifene.

Fattori di stratificazione: stato linfonodale, precedente chemioterapia adiuvante, intervallo tra l'ultima dose di inibitore dell'aromatasi e randomizzazione, durata della precedente terapia con tamoxifene.

Primary endpoint: disease-free survival (DFS) definita come il tempo dalla randomizzazione alla recidiva (locale, locoregionale, a distanza) o all'insorgenza di un nuovo carcinoma mammario. La diagnosi di secondi tumori o la morte senza ricaduta non sono state incluse nell'analisi della DFS.

Analisi statistica: Sulla base della riduzione del rischio di recidiva osservata nel precedente trial MA.17 (letrozolo per 5 anni vs. placebo per 5 anni), pari al 43%, per il trial MA.17R è stata ipotizzata una riduzione del rischio di recidiva del 33%. Con una potenza dell'80% e un livello di significatività di 0.05, l'analisi poteva considerarsi matura dopo 196 eventi, stimando un campione di 1800 pazienti e una durata di osservazione di 4 anni. In giugno 2015, dopo 6 anni dall'inizio dello studio, erano stati osservati solo 176 eventi. Si è deciso pertanto di emendare il protocollo modificando l'analisi statistica da event-based a time-based.

Lo studio ha arruolato 1918 donne, 959 per braccio. L'analisi è stata riportata con un follow-up mediano di 6.3 anni.

Principali caratteristiche della popolazione

  • Tempo mediano dalla diagnosi iniziale di carcinoma mammario alla randomizzazione: 10.6 anni
  • Durata mediana della precedente terapia con tamoxifene: 5 anni, con il 68.5% delle pazienti che aveva ricevuto l'antiestrogeno per 4.5-5.5 anni e con il 20.7% che non l'aveva mai ricevuto.
  • Durata mediana della precedente terapia con letrozolo: 5 anni, con il 95.4% delle pazienti che aveva ricevuto da 4.5 a 5.5 anni di terapia. In quasi tutti i casi (99.5%) non si era verificata un'interruzione del trattamento superiore ai 6 mesi. L'intervallo dall'ultima dose di inibitore dell'aromatasi e la randomizzazione era inferiore ai 6 mesi per il 90% delle partecipanti. 
  • Durata mediana del regime terapeutico: 5 anni

Eventi osservati

  • 165 eventi DFS (67 con letrozolo e 98 con placebo).
  • 200 morti (100 in ciascun gruppo).

Outcome (letrozolo verso placebo)

  • DFS a 5 anni 95% vs. 91% (hazard ratio per ricaduta di malattia o insorgenza di carcinoma controlaterale 0.66; P = 0.01).
  • Overall survival a 5 anni: 93% vs. 94% (hazard ratio 0.97; P = 0.83).
  • Incidenza annuale di carcinoma mammario controlaterale: 0.21% vs. 0.49% (hazard ratio 0.42; P = 0.007).

Effetti collaterali

  • Maggiore incidenza di dolore osseo (+4%), fratture (+5%) e nuova insorgenza di osteoporosi (+5%) con il letrozolo.
  • E' rassicurante l'assenza di segnali di aumentato rischio cardiovascolare.
  • Non sono emerse differenze significative in termini di qualità di vita.
  • Da notare che la bassa incidenza di effetti collaterali con l'impiego del letrozolo è verosimilmente da attribuire ad una sorta di autoselezione delle donne che, avendo ricevuto già 5 anni di inibitore dell'aromatasi (ndr verosimilmente ben tollerato), hanno accettato di partecipare allo studio.

Lo studio MA.17R supporta l'uso del letrozolo per 10 anni dopo una precedente terapia con antiestrogeni in considerazione di:

  • beneficio in termini di disease-free survival
  • profilo di tossicità favorevole

La decisione se proporre o meno l'estensione del trattamento con inibitore dell'aromatasi seguirà i ragionamenti che vengono usualmente adottati nel setting adiuvante:

  • valutazione del rischio di recidiva su base individuale
  • considerazioni riguardo alla tossicità (nella fattispecie, interferenza con la salute ossea) e alla potenziale ricaduta su base individuale (analisi periodica con densitometria ossea)