Patologia mammaria
Martedì, 06 Settembre 2016

Oltre all'effetto placebo esiste anche l'effetto nocebo?

A cura di Fabio Puglisi

Uno studio prospettico ha analizzato il ruolo delle aspettative delle pazienti quale fattore predittivo di effetti collaterali, qualità di vita e aderenza al trattamento endocrino adiuvante per carcinoma mammario.

Nestoriuc Y, et al. Is it best to expect the worst? Influence of patients' side-effect expectations on endocrine treatment outcome in a 2-year prospective clinical cohort study. Ann Oncol 2016 [Epub ahead of print]

Per effetto nocebo si intende la rilevazione di effetti collaterali riferiti da pazienti che stanno assumendo placebo. Pertanto, l'effetto nocebo sintetizza l'influenza psicologica sulla tollerabilità di un trattamento. Inoltre, è stato riportato che effetti collaterali farmaco-specifici sono stati registrati in gruppi placebo di trial randomizzati in doppio cieco. La suggestione della comunicazione e l'informazione riguardo alla tossicità potenziale di un trattamento possono favorire l'insorgenza di eventi avversi sia in persone che assumono placebo che in persone che assumono un trattamento attivo. In altre parole, il fenomeno del nocebo può manifestarsi anche tra pazienti stanno assumendo dei farmaci, facendo crescere l'incidenza degli effetti collaterali. 

La terapia endocrina adiuvante in donne con carcinoma mammario risente di problemi di "non aderenza", con tassi che vanno dal 22 al 55%. Gli effetti collaterali che interferiscono con la qualità di vita rappresentano la causa principale della non aderenza. Di conseguenza, la ricerca di determinanti della tossicità potenzialmente modificabili assume particolare interesse. 

Uno studio prospettico di coorte condotto su pazienti in terapia endocrina per carcinoma mammario ha analizzato l'impatto dell'attesa di effetti collaterali su incidenza di effetti collaterali, qualità di vita e aderenza al trattamento. 

Periodo di accrual: tra gennaio 2011 e marzo 2012
Periodo di follow-up: tra maggio 2011 e maggio 2014.

Analisi

Gli effetti collaterali e i sintomi al basale sono stati valutati mediante la scala GASE (General
Assessment of Side-effects Scale) modificata. Le pazienti erano invitate a indicare la gravità di 44 sintomi avvertiti nel corso dell'ultima settimana. Allo scopo veniva utilizzata una scala Likert (0, non presente; 1, lieve; 2, moderato; 3, grave), includendo 21 sintomi specifici della terapia endocrina e 23 sintomi non direttamente attribuibili alla stessa.

Le attese riguardo agli effetti collaterali sono state misurate mediante GASE modificata, riportando le intensità attese per ciascun effetto collaterale potenziale su scala visivo analogica (lunghezza = 50 mm), da ‘niente affatto’ a ‘intensità massima’. L'attesa complessiva è stata misurata su scala Likert (0, non attesi; 1, attesi effetti collaterali di intensità lieve; 2, di intensità moderata; 3, di intensità grave). 

La qualità di vita è stata misurata mediante questionario European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC/QLQ-C30). E' stato calcolato uno score totale per le 30 voci analizzate 
poi trasformato linearmente in un range da 0 a 100, con valori alti indicativi di qualità di vita migliore. 

L'aderenza è stata misurata mediante uno score riportato dalle pazienti stesse validato.

L'ansia e la depressione sono state valutate mediante una scala in uso nell'ospedale.  

Variabili sociodemografiche e caratteristiche cliniche considerate:  età, peso, altezza,
livello di istruzione, stato maritale, attività lavorativa, stadio del tumore, stato menopausale, trattamenti ricevuti, comorbidità. 

Analisi statistica: analisi multiple di regressione lineare gerarchica Hierarchical multiple linear regression, definendo a priori le variabili sociodemografiche/cliniche, i sintomi al basale e i parametri psicologici nei primi tre step. L'attesa degli effetti collaterali è stata inserita come quarto step. Al fine di testare l'interazione tra attese ed effetti collaterali nel tempo, l'analisi ANCOVA ha calcolato l'incidenza di effetti collaterali a 24 mesi utliizzando le aspettative al basale e gli effetti collaterali riportati a 3 mesi come fattori fissi. Le attese degli effetti collaterali e gli effetti collaterali stessi sono stati dicotomizzati accorpando assenza e grado lieve in una categoria, grado moderato o grave in un'altra.  Sono stati calcolati rischi relativi, riduzione relativa del rischio e number-needed-to-treat (NNT)

 

Lo studio è stato condotto su 111 pazienti (età media: 55.5 anni, range 26-79). La valutazione degli effetti collaterali è stata effettuata su 107 pazienti a 3 mesi e su 88 pazienti a 24 mesi, con un attrition rate del 3.6% e del 17.8%. In totale, 46 pazienti (41.4%) hanno ricevuto tamoxifene, 60 (54.1%) hanno ricevuto un inibitore dell'aromatasi e in 5 (4.5%) è stato effettuato uno switch

Attesa, al basale, degli effetti collaterali dal trattamento antiormonale:

  • nessun effetto: 9 pazienti (8.1%)
  • effetto lieve: 70 pazienti (63.1%) 
  • effetto moderato/grave 32 patients (28.8%)

Effetti collaterali e qualità di vita ai diversi intervalli di tempo

Principali effetti collaterali a 24 mesi, controllati rispetto al basale (nuova insorgenza o peggioramento di sintomi riportati al basale):

  • artralgie (71.3%)
  • incremento di peso (53.4%)
  • mialgie (50.6%)

Inoltre, sono stati riportati una serie di sintomi non direttamente correlabili all'azione farmacologica dei farmaci antiormonali quali lombalgia (31%), alterazioni del respiro (24.7%), palpitazioni (20.7%). 

Il numero medio dei sintomi di intensità moderata o grave è cresciuto in modo significativo dal basale 
(3.55, SD = 3.96) ai 3 mesi (M= 6.07, SD = 6.10, P < 0.01] e ai 24 mesi (M= 6.81, SD = 7.28, P < 0.01).

La qualità di vita è cresciuta dal basale (M= 69.91, SD = 18.59) ai 3 mesi (M= 74.31, SD = 20.70, P < 0.05) ed è rimasta stabile fino ai 24 mesi (M= 78.33, SD = 20.03).

Aderenza alla terapia antiormonale

A 24 mesi, secondo quanto riportato dalle stesse pazienti, l'aderenza è stata pari a:

  • 100% (68 donne, 61.3%) 
  • 80% (11 donne, 9.9%) Eighty percent adherence was reported by 11 patients (9.9%).
  • non aderenza (17 donne, 15.3%; di queste, 15 hanno interrotto il trattamento)

Correlazione tra effetti collaterali e attese

  • Effetti collaterali a 3 mesi significativamente correlati con attese al basale (r = 0.336, P < 0.001), ansia (r = 0.477, P < 0.001), e depressione (r = 0.464, P < 0.001).
  • Effetti collaterali a 24 mesi significativamente correlati con attesa al basale (r = 0.340, P = 0.001). 
  • Aderenza a 24 mesi significativamente correlata con effetti collaterali a 3 mesi (r = −0.407, P < 0.001), e, sebbene in misura minore, con l'attesa di effetti collaterali al basale (r = −0.254, P = 0.006).

Modelli predittivi di effetti collaterali e qualità di vita
I sintomi al basale sono risultati predittivi degli effetti collaterali a 3 e 24 mesi. Una maggiore attesa di sintomi ha predetto una maggiore incidenza di effetti collaterali a 3 mesi (P = 0.023) ea 24 mesi (P = 0.018). Inoltre,  una maggiore attesa di sintomi ha predetto una peggiore qualità di vita a 3 mesi P = 0.007) e, sebbene senza significatività statistica, a 24 mesi (P = 0.101). 

Rischio relativo ed effetti collaterali

Gli effetti collaterali a 24 mesi sono stati significativamente maggiori in pazienti con alte attese di sintomi al basale e nei pazienti con maggiore incidenza di effetti collaterali a 3 mesi. 

L'attesa di effetti collaterali si è tradotta in un rischio relativo aumentato di effetti collaterali a 3 mesi (RR = 1.672, CI 95% 1.073–2.605) e a 24 mesi (RR = 1.833, CI 95% 1.032–3.256).

In donne in trattamento antiormonale per carcinoma mammario, l'incidenza di effetti collaterali è influenzata dalle aspettative della paziente riguardo agli stessi. 

In assenza di effetto nocebo, la riduzione relativa di effetti collaterali sarebbe del 45%.

In altre parole, le donne che prima di iniziare il trattamento si attendono il peggio dalla terapia in termini di tossicità  sperimentano circa il doppio degli effetti collaterali rispetto alle donne con previsione più ottimistica. 

L'effetto delle aspettative sull'incidenza degli effetti collaterali cresce nel tempo ed è più evidente fra le  pazienti che riportano alti tassi di effetti collaterali a 3 mesi. 

La previsione degli effetti collaterali predice inoltre la qualità di vita e, sebbene con un effetto modesto, l'aderenza al trattamento. 

L'importanza di questo studio risiede nell'aver evidenziato che un fattore non farmacologico può influenzare in modo significativo il profilo di tossicità della terapia antiormonale (effetto nocebo). La ricerca deve attivarsi per identificare strumenti di comunicazione e di informazione adeguati che possano minimizzare tale fenomeno.