Patologia mammaria
Lunedì, 08 Maggio 2017

Cosa vuol dire filogenesi delle metastasi?

A cura di Fabio Puglisi

Il termine filogenesi, dal greco φυλή (specie) e ɣένεσις (origine), descrive la ramificazione delle linee di discendenza nell'evoluzione di una specie che, in questo caso, è quella delle cellule metastatiche. Lo studio della filogenesi delle metastasi da carcinoma mammario riserva interessanti implicazioni terapeutiche.

Brown D, et al. Phylogenetic analysis of metastatic progression in breast cancer using somatic mutations and copy number aberrations. Nat Commun 2017;8:14944.

Diversi studi condotti utilizzando tecniche di analisi genomica hanno riportato vari gradi di eterogeneità genetica tra tumore primitivo e metastasi a distanza. Tuttavia, è stato difficile distinguere i diversi pattern di disseminazione a causa del numero limitato di pazienti e di campioni metastastici.
Lo studio del gruppo del Jules Bordet di Bruxelles impiega tecniche filogenetiche su dati generati applicando "whole-exome sequencing" e "copy number profiling" a campioni ottenuti dall'autopsia di 10 pazienti con diagnosi di carcinoma mammario metastatico.

Selezione della casistica in base alla disponibilità di:

  • > 1 μg di DNA a doppia elica da tumore primitivo
  • tessuto non tumorale come riferimento "germline"
  • materiale da almeno un sito metastatico

Caratteristiche della popolazione studiata:

  • 8 pazienti con carcinoma precoce all'esordio (3/8 trattate con terapia neoadiuvante e 5/8 con terapia adiuvante)
  • 2 pazienti con carcinoma metastatico all'esordio (de novo)

Tutti i campioni delle pazienti con patologia de novo sono stati ottenuti post-mortem. Viceversa, nei restanti casi, l'analisi del carcinoma primitivo è stata effettuata su campione chirurgico e quella delle metastasi (oltre a una recidiva locale) su campione autoptico. 
In media, sono state profilate 3 lesioni metastatiche per paziente.

 

A differenza di altri oncotweet, preferiamo non mostrare numeri per descrivere i risultati dello studio analizzato. Di seguito una sintesi di facile lettura:

Attraverso l'analisi clonale delle mutazioni somatiche, è stato possibile distinguere due modalità di progressione metastatica del carcinoma mammario:

  • In alcune pazienti, le metastasi a distanza rappresentano un cluster distinto dalla lesione primitiva. Le analisi di frequenza clonale mostrano che le metastasi hanno un'origine monoclonale e discendono da un precursore metastatico comune. 
  • In altre pazienti, lesioni metastatiche multiple derivano da cloni differenti presenti nel tumore primitivo.

L'osservazione delle diverse modalità di metastatizzazione del carcinoma mammario riveste interessanti implicazioni terapeutiche.

Resezione del tumore primitivo in pazienti con malattia metastatica de novo

  • Il ruolo non è chiaro e, attualmente, non esiste consenso riguardo al potenziale vantaggio in sopravvivenza che ne potrebbe derivare. Uno studio recente open label (Badwe, R. et al. Lancet Oncol 2015) non supporta la chirurgia in pazienti con carcinoma metastatico de novo che progrediscono dopo una prima linea e, in un sottogruppo di uno studio turco (Soran, A. et al. J Clin Oncol 2016), pazienti con multiple metastasi epatiche e polmonari presentano una prognosi peggiore dopo la chirurgia. Quest'ultimo dato è consistente con lavori precedenti che suggerivano un'associazione tra chirurgia del primitivo e sviluppo di micrometastasi. 
    Tuttavia, nello stesso studio di Soran et al., è stato osservato un vantaggio in progression free survival quando la chirurgia del primitivo era effettuata su pazienti con patologia ER+/HER2- de novo con metastasi ossee solitarie.
  • Pertanto, in accordo con lo studio sulla filogenesi delle metastasi, in alcuni contesti clinici, la resezione del tumore primitivo potrebbe ridurre la disseminazione metastatica.

Resezione della malattia oligomestatica

  • Non vi è una chiara evidenza che la resezione della malattia oligometastica possa tradursi in un vantaggio in sopravvivenza per le pazienti con carcinoma mammario metastatico.
  • Tuttavia, dallo studio della filogenesi emerge che le lesioni metastatiche costituiscono una fonte addizionale di disseminazione e di eterogeneità nella malattia avanzata. L'osservazione, in considerazione della casistica limitata, non può essere practice-changing ma fornisce un importante razionale riguardo a tale pratica. 

In entrambi i contesti clinici, è necessario attendere evidenza da studi prospettici con sample size adeguato.