Patologia mammaria
Martedì, 05 Dicembre 2017

TK1: marcatore dinamico del beneficio da palbociclib?

A cura di Fabio Puglisi

Il fallimento di diversi bio-marcatori nel predire il beneficio dai trattamenti antitumorali spesso risiede nel fatto che non sono in grado di cogliere le variazioni dinamiche che avvengono a livello tumorale. Uno studio ha analizzato il valore dei livelli sierici di TK1 quale strumento dinamico per identificare il beneficio da palbociclib.

Bagegni N et al. Serum thymidine kinase 1 activity as a pharmacodynamic marker of cyclin dependent kinase 4/6 inhibition in patients with early-stage breast cancer receiving neoadjuvant palbociclib. Breast Cancer Research (2017) 19:123

La timidina chinasi 1 (TK1) è un enzima associato al ciclo cellulare e, come tale, mostra un picco di espressione nella fase S durante la sintesi del DNA. Pertanto, vi è crescente interesse sul ruolo di TK1 quale bio-marcatore di proliferazione cellulare. In particolare, è stato dimostrato che l’attività sierica di TK1 ha valore prognostico in pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce. 

Dal momento che gli inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti 4/6 (CDK4/6) prevengono il passaggio G1/S, è stato ipotizzato che livelli sierici di TK1 possano costituire un utile bio-marcatore per monitorare l’attività degli inibitori di CDK4/6.

Uno studio ha analizzato le variazioni di TK1 nel siero di pazienti trattate con anastrozolo e palbociclib nell’ambito dello studio di terapia neoadiuvante NeoPalAna (ClinicalTrials.gov NCT01723774).
Lo studio arruolava pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- in stadio II/III a ricevere 4 settimane di terapia con anastrozolo (ciclo 0) e, a seguire (dal ciclo 1 giorno 1, C1D1) palbociclib associato ad anastrozolo per 4 cicli di 28 giorni, a meno che al giorno 15 del ciclo 1 (C1D15) i livelli di Ki-67 fossero risultati > 10%. In tal caso, le pazienti uscivano dallo studio con un verdetto di mancata risposta al trattamento.
L’intervento chirurgico sulla mammella era effettuato dopo 3-5 settimane di washout dall’ultima dose di palbociclib, eccetto in 8 pazienti che hanno ricevuto il palbociclib (ciclo 5) continuativamente fino alla chirurgia. I livelli sierici di TK1 (prelievo ematico) e l’espressione di Ki-67 (biopsia) venivano analizzati al basale, al giorno 1 di trattamento con palbociclib (C1D1), al giorno 15 (C1D15), e al tempo della chirurgia. 

L’analisi è stata condotta su 49 pazienti.
È stata osservata una correlazione tra espressione tumorale di Ki-67 e livelli di RNA messaggero (mRNA) di TK1.
In corso di monoterapia con anastrozolo, è stata osservata una riduzione significativa di Ki-67 in assenza di un corrispondente calo dell’attività di TK1. Una diminuzione sensibile nell’attività di TK1 è stata osservata 2 settimane dopo l’avvio del palbociclib (C1D15) e la stessa è cresciuta parallelamente al washout di palbociclib.
Al C1D15, l’attività di TK1 era sotto il limite rilevabile (<20 DiviTum units per litro Du/L) nel 92% delle pazienti, a indicare un effetto spiccato del palbociclib. Inoltre, è stata osservata un’elevata concordanza (89.8%; 95% CI: 79.2% - 96.2%), tra i cambiamenti nei livelli sierici di TK1 e l’espressione di Ki-67 sia passando da C1D1 a C1D15 sia da C1D15 ala chirurgia. La sensibilità e la specificità dei livelli sierici di TK1 nel descrivere la risposta al palbociclib basata su Ki-67 sono risultate rispettivamente del 94.1% (95% CI 86.2% - 100%) e dell’84% (95% CI 69.6% -98.4%). La sostanziale concordanza tra TK1 e Ki-67 è stata documentata dal riscontro di una κ-statistica di 0.76 (p < 0.001).

 

In corso di trattamento con palbociclib, il monitoraggio dei livelli di TK1 nel siero di pazienti con carcinoma mammario si propone quale biomarcatore dinamico del beneficio da inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti CDK4/6.

Nuovi studi sono richiesti al fine di confermare quanto osservato su una serie più numerosa di pazienti.
Inoltre, va notato che l’effetto dell’anastrozolo è difficile che si traduca in una variazione dei livelli sierici di TK1, poiché l’attività antiproliferativa dell’inibitore dell’aromatasi è ristretta alle cellule di carcinoma mammario estrogeno-dipendenti e non riguarda le cellule normali. Pertanto, studi che includano pazienti con malattia avanzata in cui il carico tumorale e di conseguenza il contributo delle cellule neoplastiche sull’attività di TK1 sono maggiori, potranno fornire modelli migliori per studiare il ruolo di TK1 come bio-marcatore dinamico della risposta al palbociclib.