Patologia mammaria
Martedì, 09 Gennaio 2018

Statisticamente più risposte, numericamente più tossicità

A cura di Fabio Puglisi

La combinazione chemioterapia + agenti anti-HER2 (trastuzumab e pertuzumab) è messa a confronto con la combinazione dell’immunoconiugato T-DM1 + pertuzumab in uno studio randomizzato di terapia neoadiuvante (KRISTINE). Analizzando i tassi di risposta patologica completa e la tossicità dei diversi regimi, si ricavano spunti interessanti sul trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce.

Hurvitz SA, et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised,open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:115-126.

 

Disegno dello studio KRISTINE: randomizzato di fase 3, multicentrico (68 Centri in Asia, Europa, USA, Canada), setting neoadiuvante.

Popolazione dello studio: pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio II–III operabile (>2 cm tumour size), con PS ECOG 0–1 e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) almeno del 55%.

Randomizzazione (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento:

  • trastuzumab emtansina (T-DM1) + pertuzumab
  • chemioterapia (docetaxel e carboplatino) + terapia anti-HER2 (trastuzumab + pertuzumab)

Stratificazione: stato dei recettori ormonali, stadio alla diagnosi, sede geografica.

Trattamento (in entrambi i bracci, 6 cicli di terapia ogni 3 settimane per via endovenosa):

  • T-DM1 + pertuzumab (T-DM1 3.6 mg/kg; pertuzumab 840 mg loading dose, 420 mg come dose di mantenimento)
  • Docetaxel + carboplatin + trastuzumab + pertuzumab (docetaxel 75 mg/m2; carboplatin 6AUC; trastuzumab 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg come mantenimento; pertuzumab 840 mg loading dose, 420 mg come mantenimento)

Endpoint primario: tasso di risposta patologica completa (pCR: ypT0/is, ypN0), nella popolazione intention-to-treat, basato sulla valutazione locale dei campioni chirurgici (interventi effettuati tra i 14 giorni e le 6 settimane dal completamento della terapia neoadiuvante).

Tra giugno 2014 e giugno 2015, 444 pazienti sono state assegnate a ricevere T-DM1 + pertuzumab (n=223) o chemioterapia (docetaxel, carboplatino) + trastuzumab e pertuzumab (n=221).

Il tasso di pCR è stato del 44.4% (99/223) nel gruppo T-DM1/pertuzumab e del 55.7% (123/221) nel gruppo CT/trastuzumab/pertuzumab (differenza assoluta: 11.3%, p=0.016).
In un’analisi multivariata esploratoria, la presenza di espressione dei recettori ormonali e il trattamento con T-DM1/pertuzumab sono risultate associate alla minore probabilità di ottenere una pCR (odds ratios 0.62,95% CI 0.42–0.93 e 0.43, 0.28–0.65, rispettivamente), avendo come riferimento la terapia con docetaxel/carboplatin/trastuzumab/pertuzumab e la negatività dei recettori ormonali.

In termini di tossicità, il trattamento con T-DM1/pertuzumab è stato meglio tollerato (29 eventi avversi di grado 3–4 pari al 13% vs 141 pari al 64% rispettivamente nei due gruppi).

  • Gli effetti collaterali di grado 3-4 più comuni con la combinazione T-DM1/pertuzumab sono stati la piastrinopenia (3/223 [1%] vs 11/219 [5%] delle pazienti trattate con CT/trastuzumab/pertuzumab), la fatigue (3 [1%] vs 7 [3%]), l’incremento dei valori di ALT (3 [1%] vs 4 [2%]), 4 l’ipokaliemia (3 [1%] vs 5 [2%]).
  • Gli effetti collaterali di grado 3-4 più comuni con la combinazione docetaxel/carboplatino/trastuzumab/pertuzumab sono stati la neutropenia (55 [25%] vs 1 [<1%]), la diarrea (33 [15%] vs 2 [<1%]), e la neutropenia febbrile (33 [15%] vs 0). Non è stata osservata alcuna morte tossica.

Un trattamento neoadiuvante “tradizionale” (chemioterapia + doppio blocco con agenti anti-HER2) ha prodotto un tasso significativamente superiore di risposte patologiche complete rispetto alla combinazione dell’immunoconiugato T-DM1 con il pertuzumab.

Tuttavia, numericamente parlando, fra le pazienti trattate con chemioterapia e trastuzumab/pertuzumab sono stati osservati più effetti collaterali di grado 3–4.

Lo studio, analogamente a quanto osservato nel trial MARIANNE condotto sulla patologia metastatica, ha dimostrato l’assenza di vantaggio nel combinare il T-DM1 con il pertuzumab.

Speculativamente, si può immaginare una de-escalation del trattamento (solo T-DM1 rispetto alla chemioterapia + agenti anti-HER2) in particolari sottogruppi (es. malattia HER2+ con espressione dei recettori ormonali). Tuttavia, è ancora presto per tali estrapolazioni e bisognerà attendere la maturazione dei dati sulla parte adiuvante dello studio KRISTINE oltre ai risultati dei seguenti studi:

  • FASE III
    • KATHERINE (NCT01772472; terapia adiuvante con T-DM1 vs trastuzumab in pazienti senza pCR dopo terapia neoadiuvante);
    • KAITLIN (NCT01966471; T-DM1 + pertuzumab vs chemioterapia con taxano + trastuzumab/pertuzumab dopo chemioterapia a base di antracicline);
  • FASE II
    • ATEMPT (NCT01853748; T-DM1 vs trastuzumab/paclitaxel in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio I).