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TNT? SuperGulp!

Era la fine degli anni ’70 quando Alan Ford e il Gruppo T.N.T. ci tenevano incollati alla TV con le avventure a sfondo spionistico cariche di sobrio umorismo.  
Adesso esclamiamo “supergulp!” davanti ai risultati dello studio TNT che ottiene una meritata pubblicazione sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Medicine.

Tutt A, et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med 2018 [Epub ahead of print]

Le mutazioni germline di BRCA1/2 predispongono allo sviluppo di carcinoma mammario danneggiando il meccanismo di riparazione del DNA noto come ricombinazione omologa e causando instabilità genomica. La ricombinazione omologa interviene anche nel riparare i danni al DNA indotti dalla chemioterapia con sali di platino e dagli inibitori di PARP.

Il carcinoma mammario “triple negative” è spesso associato alla presenza di mutazioni di BRCA 1/2 e, pertanto, si ipotizza che possa essere particolarmente sensibile al trattamento con agenti a base di platino.
Inoltre, alcuni sottogruppi di carcinoma mammario possono essere altrettanto platino-sensibili a causa di un fenotipo “BRCAness”, caratterizzato da metilazione di BRCA1, bassi livelli di BRCA1 mRNA, o firme geniche per deficit di ricombinazione omologa o per fenotipo “basal”.

Lo studio TNT, attraverso un disegno randomizzato di fase III, ha valutato l’efficacia di un sale di platino (carboplatino) confrontandola con quella di un taxano (docetaxel) in pazienti con carcinoma mammario “triple negative” in stadio avanzato.
Sono state effettuate delle analisi traslazionali per testare l’interazione tra i diversi tipi di terapia e lo stato mutazionale (germinale) di BRCA e i sottogruppi di BRCAness.

Disegno dello studio
Multicentrico (condotto in 74 ospedali del Regno Unito), randomizzato di fase III, open-label, a gruppi paralleli, con analisi di sottogruppo pre-pianificata per fattori biomolecolari.

Criteri di eleggibilità
Pazienti con diagnosi di carcinoma mammario triple negative in stadio avanzato, malattia misurabile. Erano eleggibili anche pazienti con qualsiasi profilo biologico per ER/PgR/stato di HER2 purché fosse nota una mutazione germinale per BRCA1/2.

Randomizzazione (1:1) a ricevere 6 cicli di carboplatino AUC 6 q21 o 6 cicli di docetaxel 100 mg/m2 q21. Nei soggetti che avevano ottenuto un beneficio terapeutico e in assenza di eccessiva tossicità, venivano proposti altri 2 cicli di trattamento in base alle consuetudini del Centro.

Endpoint primario: tasso di risposta obiettiva

Disegno statistico
Al fine di dimostrare la superiorità del carboplatino, definendo come clinicamente rilevante un incremento del 15% nei tassi di risposta, assumendo una potenza del 90% e un errore α = 0.05 (a due code), il sample size previsto era di 370 pazienti.
Gli endpoint di efficacia sono stati analizzati nella popolazione intention-to-treat (376 soggetti randomizzati) e nei sottogruppi pre-pianificati e distinti per caratteristiche biomolecolari.

Nella popolazione non selezionata (376 pazienti; 188 trattate con carboplatino, 188 trattate con docetaxel), il carboplatino non è risultato più attivo del docetaxel (ORR, 31.4% versus 34.0%, rispettivamente; P = 0.66).

Viceversa, fra le pazienti con mutazione germinale di BRCA (43 pazienti: 31 con mutazioni BRCA1 e 12 con mutazione BRCA2), il tasso di risposta con l’impiego del carboplatino è risultato il doppio di quello ottenuto con il docetaxel (68% versus 33%, rispettivamente; test di interazione stato mutazionale/trattamento P = 0.01).

La presenza di mutazione per BRCA è risultata associata a un maggior beneficio da carboplatino in termini di progression-free survival (PFS mediana: 6.8 mesi con carboplatino vs. 4.4 mesi con docetaxel; delta 2.6 mesi; test di interazione P = 0.002).

Il vantaggio dal trattamento con carboplatino non è stato osservato nei casi con metilazione di BRCA1, nei tumori con bassi livelli di BRCA1 mRNA e nei tumori con score elevato secondo il test Myriad per deficit di ricombinazione omologa.

Il docetaxel, d’altro canto, si è rivelato particolarmente vantaggioso nel trattamento di tumori caratterizzati per fenotipo non basale (tasso di risposta: 72.2% con docetaxel versus 16.7% con carboplatino; differenza assoluta 55.5%; test di interazione P = 0.003).

In pazienti con carcinoma mammario “triple negative”, la presenza di mutazione germinale per BRCA è predittiva del beneficio da terapia con carboplatino e può essere informativa per le decisioni terapeutiche.

Dalle sotto-analisi dello studio TNT, viceversa, non è emersa alcuna interazione significativa tra il trattamento e la presenza di metilazione di BRCA1 o di deficit nella ricombinazione omologa (test Myriad).

Inoltre, l’analisi di espressione genica che distingue le forme basal-like dalle non-basal può fornire informazioni aggiuntive per guidare la scelta della terapia.

Lo studio, complessivamente, fornisce importanti prove per supportare l'impiego di agenti a base di platino in pazienti con mutazioni germinali di BRCA. Al contempo, suggerisce una scarsa attività di tali agenti in pazienti con patologia a fenotipo "non-basal".

Imperfezioni legate alla limitazione del trattamento (solo 6 cicli + 2) e al sample size (particolarmente limitato per dare forza ad alcune analisi di sottogruppo). 

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