Patologia mammaria
Martedì, 26 Giugno 2018

IL TREnd DELLA RICERCA ITALIANA SUL CARCINOMA MAMMARIO

A cura di Fabio Puglisi

Otto centri italiani hanno contribuito al TRend, espressione della ricerca accademica indipendente sul carcinoma mammario. Con l’augurio che il trend si confermi tale.

Malorni L,  et al. Palbociclib as single agent or in combination with the endocrine therapy received before disease progression for estrogen receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: TREnd trial. Ann Oncol 2018  [Epub ahead of print] 

 

L’attività del palbociclib come agente singolo nel trattamento del carcinoma mammario avanzato non è stata sufficientemente studiata con gli unici dati disponibili riferiti a pazienti ampiamente pre-trattate. Studi preclinici suggeriscono che il palbociclib può, almeno parzialmente, ripristinare la sensibilità al trattamento endocrino dopo un’iniziale resistenza. Tale ipotesi necessita di essere valutata nell’ambito di studi clinici.
Lo studio TRend, sebbene con alcuni limiti metodologici, contribuisce ad alimentare l’evidenza scientifica sul potenziale terapeutico di palbociclib.

Disegno dello studio: fase II, open label, multicentrico, randomizzato

  • Popolazione: donne in stato post-menopausale con diagnosi di carcinoma mammario in stadio avanzato (malattia misurabile) e con profilo biologico luminale (recettori estrogenici positivi con cut-off ≥10%, stato di HER2 negativo), dopo progressione a una o due precedenti linee di trattamento endocrino (fulvestrant o inibitore dell’aromatasi). Era concesso un massimo di una precedente linea di chemioterapia per la malattia avanzata.
  • Randomizzazione (1:1) 
    • monoterapia con palbociclib (125 mg die, 3 settimane consecutive seguite da una settimana di pausa) 
    • palbociclib (stesse modalità di somministrazione del braccio in monoterapia) in combinazione con la terapia endocrina (una fra fulvestrant, anastrozolo, letrozolo, exemestane alle dosi standard e senza interruzione) impiegata prima della progressione di malattia. 

Il crossover non era concesso.

  • Stratificazione: numero di precedenti linee di endocrinoterapia (1 verso 2), durata delle precedenti linee di endocrinoterapia (≤ 6 mesi verso > 6 mesi), sede delle metastasi (viscerali verso non-viscerali) e Centro di trattamento.
  • Endpoint primario: clinical benefit rate (CBR), definito come la somma percentuale di risposte complete, risposte parziali e stabilità di malattia per almeno 24 settimane secondo i criteri RECIST 1.1.
  • Endpoint secondari: eventi avversi, tasso di risposta e progression free survival (PFS)

Tra ottobre 2012 e luglio 2016, sono state arruolate 115 pazienti.

Il CBR è stato del 54% (95% CI, 41.5-63.7) per la terapia di combinazione e del 60% (95% CI, 47.8-72.9) per la monoterapia.

La PFS mediana è risultata pari a 10.8 mesi (95% CI, 5.6-12.7) per la combinazione e di 6.5 mesi (95% CI, 5.4-8.5) per la monoterapia (hazard ratio [HR] 0.69; 95% CI, 0.4-1.1, P-value = 0.12).

Analisi esploratorie hanno evidenziato un vantaggio in PFS per la combinazione nel sottogruppo di pazienti trattate con terapia endocrina for >6 mesi (HR, 0.53; 95% CI, 0.3-4.0, P-value 0.02), ma non in coloro che avevano ricevuto una terapia endocrina per un periodo 6 mesi.

Il palbociclib si dimostra attivo come agente singolo in donne con carcinoma mammario luminale in stadio avanzato, moderatamente pre-trattato.

Inoltre, sebbene i risultati abbiano i limiti di un’analisi esploratoria, il palbociclib si propone quale strumento terapeutico per ripristinare la sensibilità ad agenti antiormonali (fulvestrant e inibitori dell’aromatasi) precedentemente impiegati per il trattamento della malattia avanzata.
In particolare, il ripristino della ormonosensibilità sembrerebbe più probabile nei casi in cui si era verificato un beneficio di lunga durata (>6 mesi) dalla precedente terapia antiormonale.

Rispetto allo studio PALOMA-3, il TRend analizza una strategia differente. Nel PALOMA-3 si effettua lo switch di terapia antiormonale (inibitori dell’aromatasi fulvestrant), aggiungendo il palbociclib. Nel TRend si mantiene immodificato l’agente antiormonale e si aggiunge il palbociclib.
Nello studio PALOMA-3, circa il 75% delle pazienti aveva ricevuto >1 linea di terapia sistemica per la malattia avanzata, con 1/3 di pazienti pre-trattate con chemioterapia nel setting metastatico. Il TRend ha una popolazione simile.
Con i limiti del confronto tra trial differenti, la vicinanza tra la mediana di PFS del PALOMA-3 (9.5 mesi) e quella del braccio di combinazione nel TRend (10.8 mesi, fino ad arrivare agli 11.5 mesi nelle pazienti con precedente beneficio dalla terapia antiormonale >6 mesi), incoraggia ulteriori studi per valutare la funzione di ripristino dell’ormonosensibilità da parte degli inibitori di CDK4/6.