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A ogni studio il suo endpoint

Ormai è evidente, a ogni studio il suo endpoint. Non esiste quindi l’endpoint giusto. Forse esiste l’endpoint più adatto per un determinato studio. Scegliere l’endpoint è un passaggio cruciale nel disegno di uno studio clinico. Nel giudicare i risultati degli studi occorre, quindi, una conoscenza approfondita sul tema.
Un gruppo di lavoro del National Cancer Institute Breast Cancer Steering Committee ha cercato di definire delle raccomandazioni basate sull’evidenza riguardo alla scelta degli endpoint per i trial clinici nel carcinoma mammario metastatico, con un focus specifico sui sottotipi biologici e sulle linee di terapia.

Seidman AD, et al. National Cancer Institute Breast Cancer Steering Committee Working Group Report on Meaningful and Appropriate End Points for Clinical Trials in Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2018 [Epub ahead of print]

Esiste una significativa eterogeneità tra i sottotipi biologici di carcinoma mammario metastatico, con riferimento alla prognosi, alle opzioni terapeutiche, e ai benefici attesi dalla terapia.
Gli outcome di sopravvivenza osservati nei trial clinici dipendono da diverse variabili tra cui il numero e il tipo delle terapie impiegate in precedenza, le sedi e l’estensione della malattia, e la tossicità.
La cosiddetta “postprogression survival (PPS)” è una misura della sopravvivenza residua dopo il completamento di uno specifico protocollo terapeutico e ha implicazioni per la scelta dell’endpoint ottimale. Quando l’overall survival (OS) è misurata in anni e i pazienti ricevono multiple linee di terapia, la progression-free survival (PFS) può costituire il parametro più significativo nel definire l’outcome legato al trattamento.
Di contro, in situazioni cliniche caratterizzate da una prognosi scarsa, come il caso della patologia metastatica triple negative, nelle quali ci si attende una PPS breve, l’OS è verosimilmente l’endpoint più appropriato.
La bilancia tra il guadagno incrementale in PFS e la tossicità è un aspetto cruciale, sebbene esistano pochi dati sull’argomento. In tale contesto, diversi studi randomizzati pur avendo mostrato miglioramenti statisticamente significativi nell’endpoint primario dovuti alla terapia sperimentale non hanno portato all’approvazione o all’uso clinico di tali terapie per ragioni legate alla tossicità.
Pertanto, vi è la necessità di identificare endpoint appropriati a seconda della popolazione di pazienti studiata e di incorporare i patient-reported outcomes (PROs) e le tossicità. Tali considerazioni si applicano al disegno, alla conduzione e all’interpretazione di qualsiasi studio.
Una guida formale per le aziende farmaceutiche riguardo agli endpoint da utilizzare nei trial clinici è stata fornita dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 2007, ma non era specifica per patologia. Parallelamente, è stata invocata l’integrazione dei PROs nella valutazione del beneficio dei nuovi trattamenti e tale materia è in evoluzione.
Un working group del National Cancer Institute ha cercato di definire un consenso sugli endpoint da utilizzare nei trial sul carcinoma mammario metastatico, focalizzandosi sui diversi sottotipi biologici e sulle diverse linee di terapia e prestando attenzione alla sensibilità dei vari stakeholder, fra cui gli oncologi medici, i pazienti, l’FDA, il National Cancer Institute, i biostatistici, e le aziende del farmaco.
A tal fine, è stata condotta una revisione sistematica della letteratura tra il terzo quarto del 2016 e il primo quarto del 2017 analizzando il panorama di trial clinici e la storia naturale dei quattro sottotipi biologici di carcinoma mammario: HR+/HER2–, HR–/HER2– (triple negative), HR+/HER2+, e HR–/HER2+.
Le fonti analizzate sono state: PubMed per risalire alle pubblicazioni e ClinicalTrials.gov per analizzare i trial in corso.
Per ciascun sottotipo biologico, il working group ha rivisto la biologia e la prognosi, gli standard di
trattamento attuali, le recenti approvazioni, gli studi di fase III in corso e gli endpoint utilizzati.

La ricerca in letteratura ha identificato 146 pubblicazioni di cui il working group si è servito per definire le raccomandazioni. Le principali sono riassunte nella sessione “bottom line”, per le restanti si rimanda al testo integrale del lavoro.

Di seguito ilI consenso del working group NCI sugli endpoint primari e secondari da preferire negli studi clinici sul carcinoma mammario metastatico, in base al sottotipo biologico e alle linee di terapia:

Sottotipo triple negative
I linea: OS
II linea: OS
III linea: OS
In tutte le linee di terapia, gli endpoint secondari suggeriti sono response rate e PRO.

Sottotipo HR-/HER2+
I linea: PFS, OS
II linea: PFS, OS
III linea: PFS, OS
In tutte le linee di terapia, gli endpoint secondari suggeriti sono response rate e PRO.

Sottotipo HR+/HER2+
I linea: PFS, OS
II linea: PFS, OS
III linea: PFS, OS
In tutte le linee di terapia, gli endpoint secondari suggeriti sono response rate e PRO. 

Sottotipo HR+/HER2+
I linea: PFS
II linea: PFS
III linea: PFS, OS
In prima e seconda linea linea, gli endpoint secondari suggeriti sono OS, response rate e PRO; in terza linea response rate e PRO.

In setting come il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico “triple negative”, dove la post-progression survival (PPS) attesa è 12 mesi, l’OS è l’endpoint primario di scelta.
In setting come il trattamento del carcinoma mammario metastatico HR-/HER2+ o HR+/HER2+, dove la PPS è 12 mesi, sia in prima che in seconda linea, la PFS è l’endpoint primario di scelta; l’OS può essere presa in considerazione come co-primary endpoint.
In setting come il trattamento del carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-, dove la PPS attesa è lunga, la PFS è l’endpoint più appropriato. Tuttavia, quando tali pazienti presentano una malattia refrattaria all'endocrinoterapia e si ha un'esposizione a diverse linee di chemioterapia, la PPS attesa è più breve e l'OS diventa l'endpoint da preferire.

Il working group ha inoltre definito i seguenti statement (consenso alto se accordo ≥80%, consenso moderato se <80% ma ≥60%):

1. Nei trial sul carcinoma mammario metastatico, la tossicità può pesare più di piccoli benefici in PFS (consenso alto)
2. Quando la PFS è l’endpoint di scelta, il saldo tra guadagno in PFS, entità della tossicità ed effetti in termini di PRO/QoL dovrebbe essere considerato su base individuale, in parallelo (consenso alto)
3. Quando la PFS è l’endpoint di scelta, il saldo tra guadagno in PFS, entità della tossicità ed effetti in termini di PRO/QoL può essere considerato su base composita, costruendo un parametro che includa tutti i domini (consenso moderato)
4. Esiste insufficiente evidenza derivante da una ricerca patient-based in grado di valutare come i pazienti considerano il guadagno incrementale in PFS gain rispetto al carico di tossicità (consenso alto)
5. Riportare l’area sotto la curva del tempo-tossicità può fornire una valutazione più accurata della tollerabilità rispetto alla semplice descrizione della percentuale con i massimi gradi di tossicità sperimentati (consenso alto)
6. Un grafico che mostri la tossicità nel tempo, come il metodo ToxT, può descrivere informazioni complesse con precisione e chiarezza (consenso alto).
7. Il framework concettuale dell’ASCO per valutare il valore delle diverse opzioni terapeutiche catturando il beneficio clinico, la tossicità e il costo, se validato, può fornire un parametro di valore per il confronto di trattamenti nei diversi bracci dei futuri trial randomizzati (consenso moderato)
8. La versione PRO del CTCAE dà un’idea diretta dell’esperienza dei pazienti e fornisce una prospettiva completa di benefici e rischi dei trattamenti. Come tale dovrebbe essere inclusa nei trial clinici randomizzati che prevedono una discussione con l’FDA; un’attenzione alla frequenza e al timing dei missing data e un’analisi dei farmaci concomitanti sono importanti per l’interpretazione dei risultati (consenso alto)
9. La capacità di rilevare e riportare i dati di pazienti che ricevono una specifica terapia già approvata nel mondo reale della pratica clinica, al di fuori dei trial clinici, potrà fornire elementi utili per definire gli endpoint dei trial clinici futuri (consenso moderato)
10. Le variazioni della terapia sistemica guidate dall’interpretazione clinica (valutazioni cliniche, radiologiche, di laboratorio e patologiche) correlano meglio con l’OS di quanto facciano le valutazioni basate sui criteri RECIST (consenso moderato)
11. Le decisioni governative a sostegno di un finanziamento del “Prescription Drug User Fee Act” oltre settembre 2017 faciliteranno un’azione multidisciplinare per incorporare meglio i PROs nella valutazione di nuovi farmaci e agenti biologici (consenso alto)

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