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Arriva la risposta alla mancata risposta (patologica completa)

Pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo che presentano un residuo di malattia dopo terapia preoperatoria con agenti anti-HER2 (prevalentemente trastuzumab) e chemioterapia hanno una prognosi meno favorevole rispetto a coloro che ottengono una risposta patologica completa (pCR).
Con gli attuali regimi, il raggiungimento di una pCR si verifica nel 40%-60% dei pazienti e, fino ad oggi, non si disponeva di studi che aiutassero a gestire tali situazioni cliniche.
Il trial Katherine ha provveduto a fornire una risposta per tale “clinical need”, assegnando al T-DM1 il titolo di “game changer” 2018.

von Minckwitz G, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2018 [Epub ahead of print]

Disegno dello studio: randomizzato, open-label, di fase 3

Popolazione: pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo e residuo di malattia a livello mammario o ascellare dopo terapia neoadiuvante (sarebbe meglio definirla preoperatoria) a base di taxani (con o senza antracicline) e terapia anti-HER2 (prevalentemente trastuzumab). La durata della terapia preoperatoria doveva essere di almeno 6 cicli (16 settimane), di cui 9 settimane con trastuzumab e un taxano.

Trattamento (intento adiuvante): 14 cicli di T-DM1 3,6 mg/kg q21 vs 14 cicli di trastuzumab 6 mg/kg q21; lo switch a trastuzumab era consentito in caso di interruzione del T-DM1 per tossicità.

Stratificazione: presentazione clinica (operabile -cT1-3N0-1- vs. inoperabile -cT4 o cN2-3-), stato dei recettori ormonali, tipo di terapia preoperatoria (trastuzumab vs trastuzumab + altra terapia anti-HER2), stato linfonodale patologico dopo la terapia neoadiuvante.

Endpoint primario: invasive disease-free survival (IDFS) - definito come intervallo libero da recidiva ipsilaterale locale invasiva, da recidiva ipsilaterale locoregionale invasiva, da recidiva contralaterale invasiva, da recidiva a distanza, o da morte per qualsiasi causa.

Lo studio ha incontrato le premesse statistiche di efficacia (HR < 0.732 per IDFS) all’analisi ad interim predefinita di luglio 2018.

Lo studio KATHERINE mostra una riduzione del 50% nel rischio di recidiva invasiva o morte in pazienti che ricevono un trattamento adiuvante con T-DM1 per carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce e con residuo di malattia dopo terapia neoadiuvante.
Infatti, l’hazard ratio per invasive disease-free survival (IDFS) è risultato pari a 0.50 (P < .001).

Fra le pazienti assegnate a ricevere la terapia con T-DM1, il tasso a 3 anni di IDFS è stato dell’88.3%, confrontato con il 77.0% osservato per le pazienti che hanno ricevuto il trastuzumab (beneficio assoluto dell’11.3%).

I dati in sopravvivenza globale sono ancora immaturi ma l’effetto osservato in termini di IDFS è più che convincente per far affermare che siamo davanti a un game changer.

L’efficacia del T-DM1 è ulteriormente supportata dai risultati in termini di recidiva a distanza come primo evento, occorsa nel 10.5% delle pazienti assegnate a ricevere T-DM1 rispetto al 15.9% osservato nel braccio con trastuzumab.
Il beneficio con T-DM1 è consistente in tutti i sottogruppi analizzati.

L’analisi della tossicità è stata condotta in 740 pazienti trattate con T-DM1 e in 720 trattate con trastuzumab.
Eventi avversi di grado ≥ 3:
• piastrinopenia (5.7%) e ipertensione (2%) con il T-DM1
• ipertensione (1.2%) e tossicità cutanea correlata alla radioterapia (1%) con il trastuzumab.
In generale, la tossicità è stata maggiore con il T-DM1 rispetto al trastuzumab (12.7% vs. 8.1%) e ha causato più frequentemente l’interruzione del trattamento in studio (18% vs. 2.1%).

In pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo e residuo patologico di malattia a livello mammario o ascellare dopo terapia preoperatoria a base di taxani (con o senza antracicline) e terapia anti-HER2 (prevalentemente trastuzumab ma anche combinazione doppio blocco trastuzumab/pertuzumab), il trattamento adiuvante con T-DM1 per 14 cicli dimezza il rischio di recidiva invasiva o di morte.

Lo studio Katherine, dal disegno pulito e dai risultati convincenti, assegna al T-DM1 il titolo di game changer dell'anno.

Per approfondire ulteriormente lo studio Katherine, si consiglia la lettura del materiale supplementare associato all'articolo pubblicato sul NEJM.

Per approfondire il tema della gestione clinico-terapeutica in presenza di residuo di malattia dopo terapia preoperatoria per carcinoma mammario, si consiglia la lettura del seguente articolo:

  • Pelizzari G, et al. Post-neoadjuvant strategies in breast cancer: From risk assessment to treatment escalation. Cancer Treat Rev 2018 [Epub ahead of print]
  • A cura di
    Fabio Puglisi
  • Pubblicato
    Martedì, 11 Dicembre 2018

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