Patologia mammaria
Martedì, 26 Febbraio 2019

Non capita tutti i giorni, eh no.

A cura di Fabio Puglisi

Non capita tutti i giorni, almeno con i triple negative.

  • In pazienti con carcinoma mammario triple negative in stadio avanzato, specie se pre-trattate, non è comune che la chemioterapia produca alti tassi di risposta e prolungati periodi di sopravvivenza libera da progressione.
    La ricerca, però, intanto avanza e nuove promesse arrivano da un immunoconiugato, il sacituzumab govitecan-hziy.

Bardia A, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast
Cancer. N Engl J Med 2019 Feb 21;380(8):741-751.

Il sacituzumab govitecan-hziy (IMMU-132; Immunomedics) è un agente immunoconiugato costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio l'antigene di superficie cellulare trofoblastico umano 2 (Trop-2) e da un chemioterapico, l’SN-38, legato all'anticorpo mediante un linker scindibile.

Sacituzumab govitecan-hziy consente di somministrare elevate concentrazioni di SN-38 a livello tumorale. Infatti, dopo il legame con Trop-2, l’anticorpo (in forma libera o coniugata) è interiorizzato e consegna SN-38 nella cellula tumorale. Inoltre, a causa del linker clivable, SN-38 viene rilasciato nei tumori sia a livello intracellulare che nel microambiente tumorale.

Il componente citotossico di sacituzumab govitecan-hziy è quindi SN-38, un inibitore molto potente della topoisomerasi I e metabolita di irinotecan. L’attività citotossica di SN-38 veicolata attraverso
sacituzumab govitecan-hziy è da 100 a 1000 volte maggiore rispetto a quella dell'irinotecan.

Disegno dello studio: multicentrico di fase 1/2, basket trial, a singolo gruppo, in aperto, condotto su pazienti con vari tipi di solidi avanzati. Risultati preliminari erano stati riportati in 69 pazienti con carcinoma mammario “triple negative” e, nel 2016, sacituzumab govitecan-hziy ha ricevuto la designazione di “breakthrough therapy” da parte della Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di pazienti che avessero ricevuto almeno 2 precedenti linee terapeutiche. Il protocollo è stato quindi emendando per espandere la casistica con donne affette da carcinoma mammario “triple negative” e pre-trattate con almeno due linee di terapia, includenti taxani.

Trattamento: sacituzumab govitecan-hziy 10 mg/Kg per via endovenosa nei giorni 1 e 8 q21 giorni fino a progressione o tossicità inaccettabile.

Popolazione: Un totale di 108 pazienti pre-trattate con almeno due linee chemioterapiche
per carcinoma mammario triple negative metastatico.

Endpoint:

  • tasso di risposta obiettiva (Recist, versione 1.1), valutato localmente;
  • durata della risposta;
  • clinical benefit rate (risposta completa o parziale, o malattia stabile per almeno 6 mesi)
  • progression-free survival;
  • overall survival.

Sono state arruolate 108 pazienti con carcinoma mammario triple negative. La mediana di trattamenti precedenti era paria a 3 (intervallo, da 2 a 10).

Attività: Il tasso di risposta (3 risposte complete e 33 risposte parziali) è stato del 33,3% (Intervallo di confidenza al 95% [CI], da 24.6 a 43.1) con una durata mediana della risposta di 7,7 mesi (IC 95%, 4,9-10,8); la revisione centralizzata indipendente ha riportato un tasso di risposta del 34,3% e una durata mediana della risposta pari a 9,1 mesi. Il clinical benefit rate è stato del 45,4%, la progression free survival di 5,5 mesi (IC al 95%, da 4,1 a 6,3) e l’overall survival di 13,0 mesi (IC 95%, da 11,2 a 13,7).

Profilo di tossicità: Gli effetti collaterali più comuni sono stati: nausea, diarrea, stanchezza, neutropenia e anemia. Gli effetti collaterali più comuni tra quelli di grado 3 o superiore (incidenza> 5%) sono stati: leucopenia, neutropenia, anemia. La diarrea (prevalentemente di grado 1) è occorsa nel 62% dei pazienti; di grado 2 nel 14% e di grado 3 era nell'8%. Eventi avversi gravi sono stati riportati in 35 pazienti (32%); tra i più comuni (> 2% di incidenza) la neutropenia febbrile (nel 7% dei pazienti), il vomito (nel 6%), la nausea (nel 4%), la diarrea (nel 3%) e la dispnea (nel 3%). Durante il trattamento si sono verificati 4 decessi; 3 pazienti (2,8%) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.

Non capita tutti i giorni: 

  • Non capita tutti i giorni di pubblicare su NEJM, specie se si tratta di uno studio di fase I/II.
  • Non capita tutti i giorni di individuare un farmaco promettente per il carcinoma mammario avanzato, specie se il sottogruppo è il “triple negative”.
  • Non capita tutti i giorni di vedere queste performance da un trattamento per il carcinoma mammario triple negative, specie se la popolazione è molto pre-trattata.

Fiducia quindi accordata al sacituzumab govitecan-hziy da cui ci aspettiamo risultati ancora più convincenti. Uno studio multicentrico, randomizzato, di fase 3 (ASCENT; ClinicalTrials.gov numero, NCT02574455) sta attualmente reclutando pazienti in Nord America e in Europa per confrontare sacituzumab govitecan-hziy con un trattamento a scelta del medico fra quattro tipi di monochemioterapia (capecitabina, gemcitabina, vinorelbina ed eribulina) in pazienti con carcinoma triple negative metastatico refrattario o recidivato dopo almeno due precedenti linee di chemioterapia (includenti un taxano). Incrociamo le dita!