Patologia polmonare
Sabato, 21 Novembre 2015

Sorafenib nel NSCLC: MISSION… impossible!

A cura di Massimo Di Maio

Pubblicato (dopo un po' di tempo) lo studio di fase III che valutava il sorafenib in pazienti pretrattati. Il risultato è negativo: qualche (modesto) segnale di attività, ma nessun vantaggio in sopravvivenza. Un’altra bocciatura dopo i fallimenti in combinazione con la chemioterapia.

Paz-Ares L, Hirsh V, Zhang L, de Marinis F, Yang JC, Wakelee HA, Seto T, Wu YL, Novello S, Juhász E, Arén O, Sun Y, Schmelter T, Ong TJ, Peña C, Smit EF, Mok TS. MISSION Trial - A phase III, multi-center, placebo-controlled trial of sorafenib in patients with relapsed or refractory predominantly non-squamous NSCLC after 2 or 3 previous treatment regimens. J Thorac Oncol. 2015 Nov 6. [Epub ahead of print]

Sulla base di dati preliminari di attività del sorafenib in pazienti con NSCLC avanzato, dopo il fallimento di precedenti trattamenti standard, è stato disegnato lo studio MISSION, uno studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, verso placebo.

Erano eleggibili per lo studio pazienti con NSCLC avanzato (ad istologia non squamosa), in progressione dopo 2-3 precedenti linee di trattamento.

I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano sorafenib, alla dose standard di 400 mg due volte al giorno, in aggiunta alla miglior terapia di supporto.

I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano placebo, in aggiunta alla miglior terapia di supporto.

Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS); tra gli endpoint secondari, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il time-to-progression (TTP).

Lo studio prevedeva anche, come analisi esploratoria, la valutazione dello stato mutazionale di EGFR e di KRAS, allo scopo di descrivere l’outcome in tali sottogruppi e di esplorare l’eventuale interazione dell’efficacia del sorafenib con tali biomarker.

Complessivamente, sono stati randomizzati nello studio MISSION 706 pazienti: 353 assegnati a sorafenib e 353 assegnati al braccio di controllo con placebo.

L’analisi della sopravvivenza globale non ha evidenziato differenze significative tra il gruppo di pazienti assegnati al braccio sperimentale e trattati con sorafenib (OS mediana 8.2 mesi) e il gruppo di pazienti assegnati al placebo (OS mediana 8.3 mesi, Hazard Ratio 0.99, intervallo di confidenza al 95% 0.84 – 1.17, p=0.47).

L’analisi della sopravvivenza libera da progressione ha documentato un vantaggio statisticamente significativo a favore del sorafenib, anche se tale vantaggio era limitato in termini di differenza assoluta: PFS mediana pari a 2.8 e 1.4 mesi, rispettivamente per i pazienti assegnati al braccio sperimentale e i pazienti assegnati al placebo (Hazard Ratio 0.61; intervallo di confidenza al 95% 0.51 - 0.72, p<0.0001). Un risultato simile è stato descritto anche in termini di time-to-progression (TTP mediano 2.9 e 1.4 mesi rispettivamente con sorafenib e placebo; Hazard Ratio 0.54; intervallo di confidenza al 95% 0.45 - 0.65, p<0.0001).

L’analisi del sottogruppo di 89 pazienti selezionati per la presenza di mutazione di EGFR ha evidenziato un vantaggio sia in termini di OS (OS mediana 13.9 vs. 6.5 mesi; Hazard Ratio 0.48; 95%CI 0.30-0.76, p=0.002) sia in termini di PFS (PFS mediana 2.7 vs. 1.4 mesi; HR 0.27; 95% CI 0.16-0.46, p<0.001).

L’analisi di sottogruppo in base allo stato di KRAS ha documentato un vantaggio a favore di sorafenib in PFS, come nella popolazione complessiva, sia nei casi KRAS mutati sia nei casi KRAS wild-type, senza rilevanti differenze di efficacia in sopravvivenza globale.

L’analisi della tossicità ha evidenziato una maggiore frequenza, nel braccio assegnato a sorafenib, degli effetti collaterali attesi con tale farmaco (in particolare, tossicità cutanea, diarrea, fatigue).

Lo studio pubblicato qualche giorno fa su Journal of Thoracic Oncology, i cui risultati negativi erano già stati presentati qualche tempo fa, non è peraltro il primo ad aver testato l’efficacia del sorafenib nei pazienti con NSCLC avanzato.

Il farmaco, infatti, era stato già oggetto di 3 studi randomizzati in cui veniva valutata la sua efficacia in aggiunta alla chemioterapia (carboplatino/paclitaxel oppure cisplatino/gemcitabina come trattamento di prima linea, e pemetrexed come trattamento di seconda linea). Nel complesso, tali studi hanno prodotto risultati negativi.

Prima dello studio MISSION, un piccolo studio randomizzato di fase II aveva suggerito una possibile efficacia rispetto al placebo nei pazienti pretrattati. Purtroppo, lo studio di fase III ha spento l’entusiasmo, confermando un modesto impatto sulla sopravvivenza libera da progressione, ma senza alcuna differenza in sopravvivenza globale.

Insomma, la missione si è purtroppo rivelata… impossibile.