Patologia polmonare
Sabato, 10 Dicembre 2016

Un biomarker anche nel microcitoma? Sarebbe ora…

A cura di Massimo Di Maio

Uno studio di fase I è sicuramente “precoce” per documentare l’efficacia di un trattamento, ma può dare segnali incoraggianti di attività e suggerire un potenziale fattore predittivo utile per la selezione dei pazienti. E’ il caso di rovalpituzumab tesirine nel microcitoma polmonare…

Rudin, Charles M et al. Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer: a first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study. The Lancet Oncology , Epub ahead of print December 5, 2016

La prognosi dei pazienti con microcitoma polmonare, dopo il fallimento della prima linea di trattamento chemioterapico, è molto scarsa, e l’attività dei farmaci disponibili nella pratica clinica è modestissima. A differenza dei progressi ottenuti negli ultimi anni nel trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule, il trattamento sistemico del microcitoma polmonare è purtroppo privo di sostanziali novità da vari decenni.

Rovalpituzumab tesirine è un coniugato tra un farmaco citotossico e un anticorpo diretto contro la “delta-like protein 3” (DLL3), un target presente in oltre l’80% dei casi di microcitoma polmonare.

Lo studio pubblicato su Lancet Oncology era uno studio di fase I, in aperto, condotto in dieci centri statunitensi, che prevedeva l’inclusione di pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di microcitoma polmonare o tumore neuroendocrino a grandi cellule, con malattia in progressione documentata secondo i criteri RECIST 1.1, dopo una o due precedenti linee di trattamento, tra cui una chemioterapia a base di platino.

I pazienti sono stati trattati a varie dosi del farmaco (in un range compreso tra 0.05 mg/kg e 0.8 mg/kg ogni 3 settimane oppure ogni 6 settimane), e le dosi somministrate nelle coorti di espansione sono state 0.3 mg/kg e 0.4 mg/kg ogni 6 settimane, e 0.2 mg/kg ogni 3 settimane.

Obiettivo primario dello studio era la valutazione della sicurezza della somministrazione di rovalpituzumab tesirine, inclusa l’identificazione della dose massima tollerata e degli effetti collaterali dose-limitanti.

Lo studio prevedeva anche una valutazione dell’attività del trattamento, misurata in termini di risposta obiettiva. Un'analisi esplorativa ha descritto l'associazione tra l'espressione immunoistochimica del target (DLL3) e l'attività del trattamento.

Lo studio ha visto l’inserimento di 82 pazienti, dei quali 74 con microcitoma polmonare e 8 con carcinoma neuroendocrino a grandi cellule.

La somministrazione di rovalpituzumab tesirine alla dose di 0.8 mg/kg è risultata associata ad effetti tossici dose-limitanti, in particolare piastrinopenia di grado 4 (in entrambi i pazienti trattati a quella dose) e una tossicità epatica di grado 4 (in uno dei due pazienti trattati). Nei 74 pazienti con microcitoma, le tossicità di grado 3 più frequentemente osservate e giudicate associate al trattamento sono state la piastrinopenia (in 8 pazienti, pari all’11%), il versamento pleurico (in sei pazienti, pari all’8%) e l’incremento delle lipasi (cinque pazienti, pari al 7%). Complessivamente, eventi avversi seri, associati al trattamento, sono stati registrati in 28 pazienti, pari al 38%.

La dose massima tollerata di rovalpituzumab tesirine è risultata pari a 0.4 mg/kg ogni 3 settimane, e la dose raccomandata per la conduzione dello studio di fase II è risultata pari a 0.3 mg/kg ogni 6 settimane.

Considerando 60 pazienti trattati con dosi attive di rovalpituzumab tesirine, e valutabili per la risposta, una risposta obiettiva è stata documentata e confermata in 11 soggetti (pari al 18%).

Nei 26 pazienti selezionati per l’elevata espressione (in oltre il 50% delle cellule tumorali) di DLL3, sono state osservate 10 risposte obiettive, pari al 38%.

Gli autori sottolineano che, in questo studio di fase I, la somministrazione di rovalpituzumab tesirine è risultata associata ad una discreta tollerabilità, con una promettente attività antitumorale. Sulla base dei risultati dell’analisi per sottogruppi basata sull’espressione di DDL3, gli autori raccomandano che il farmaco sia sviluppato nei pazienti selezionati per l’elevata espressione del target.

Il risultato è sicuramente interessante, in quanto i pazienti erano ampiamente pretrattati e quindi la percentuale di risposte obiettive osservate non è affatto da disprezzare, per quanto l'outcome della casistica di pazienti trattati, in termini di sopravvivenza, non sia clamorosamente diverso da quello atteso con la modesta efficacia dei trattamenti disponibili nella pratica clinica.

Va sottolineato, come ha puntualmente osservato Antonio Rossi nell’editoriale che accompagna la pubblicazione dello studio, che l’analisi dell’associazione tra espressione di DLL3 e attività del trattamento era esploratoria, ed è stata condotta sui soli pazienti con tessuto disponibile per la valutazione dell’espressione del biomarker. Inoltre, va ricordato che l’identificazione del cutoff per la categorizzazione dei casi sulla base dell’espressione di DLL3 (50%) è stato scelto “a posteriori”, sulla base dei risultati osservati, e necessiterebbe di una validazione esterna.

D’altra parte, abbiamo spesso lamentato nel passato che troppi farmaci sono stati portati in fase III senza alcun tentativo di selezione della casistica sulla base di fattori predittivi, portando troppo spesso a risultati negativi oppure, nella migliore delle ipotesi, alla dimostrazione di differenze di scarsa rilevanza clinica.

Ben venga, quindi , il tentativo di identificare già in fase I un biomarker capace di selezionare efficacemente il sottogruppo di pazienti con maggiore chance di beneficio. Se la scelta è corretta, peraltro, lo sapremo solo guardando i risultati delle prossime tappe di sviluppo di rovalpituzumab tesirine.

Lo studio di fase II TRINITY (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02674568) sta attualmente valutando l’attività del farmaco come trattamento di terza linea, e prevede la selezione dei casi con espressione di DLL3 almeno pari al 50%.

Analogamente, lo studio di fase I SC16LD6.5 (ClinicalTrial.gov Identifier NCT02819999) sta valutando la combinazione del farmaco con la chemioterapia di prima linea a base di cisplatino ed etoposide, anche in questo caso selezionando i pazienti sulla base dell’espressione di DLL3 almeno pari al 50%.