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Lunedì, 13 Aprile 2020

Ricerca oncologica e COVID-19

A cura di Fabio Puglisi

Come l'emergenza da COVID-19 ha influenzato la ricerca clinica in oncologia.

de Paula BHR, et al. Recommendations from national regulatory agencies for ongoing cancer trials during the COVID-19 pandemic. Lancet Oncol 2020  [Epub ahead of print] 

Uno slogan universalmente condiviso afferma che ci si cura meglio dove si fa ricerca, sancendo l’indiscutibile principio di integrazione tra ricerca e pratica clinica. In oncologia, la disponibilità di studi con nuovi farmaci significa poter offrire opportunità terapeutiche aggiuntive. Inoltre, specie nel caso di tumori a cattiva prognosi o quando i trial riguardano terapie guidate da specifici biomarcatori, la partecipazione agli studi può anche essere preferita allo standard, sia dai medici che dai pazienti.
Tuttavia, diverse barriere possono precludere l’accesso dei pazienti alle sperimentazioni cliniche. Adesso, ci si è messa anche la pandemia COVID-19.
Del resto, se la normale pratica clinica ha dovuto adattarsi all’emergenza sanitaria, non stupisce che la ricerca ne abbia parimenti risentito.
Le scelte sono guidate da attente valutazioni del rapporto rischio/beneficio, sebbene siano ancora poco noti i fattori predittivi del rischio da COVID-19 per i pazienti oncologici.

La Food and Drug Administration (FDA) e altri enti internazionali hanno fornito indicazioni per sponsor e ricercatori al fine di garantire la sicurezza delle persone arruolate nei trial e, al contempo, mantenere la compliance con i principi di Good Clinical Practice.
Nella sezione "risultati" riportiamo, ad esempio, la guida dell'FDA e, per l'Italia, quella della FICOG (Federation of Italian Cooperative Oncology Groups).

FDA (2 aprile 2020)

  • Tenere una lista delle misure legate all’emergenza e registrare i partecipanti che interrompono il trattamento a causa di COVID-19 in un documento specifico o in una sezione dello studio;
  • Stabilire procedure che descrivano gli approcci atti a proteggere i partecipanti in caso di interruzione dello studio come risultato delle misure per COVID-19 messe in atto nel Centro;
  • Ottimizzare l’uso di monitoraggio centralizzato e da remoto per mantenere la supervisione dei Centri;
  • Effettuare decisioni sul futuro degli studi di concerto tra sponsor, ricercatori, internal review board e comitati etici;
  • Adottare modalità alternative per la valutazione della tossicità (es. contatti telefonici o visite virtuali);
  • Ricorrere a consultazioni con l’organo di revisione per decidere sull’opportunità di modifiche del protocollo riguardo alla raccolta dei dati sugli endpoint di efficacia, fra cui la possibilità di effettuare valutazioni virtuali o di ritardare le valutazioni;
  • Richiedere monitoraggi aggiuntivi per la sicurezza (ma anche l’interruzione del trattamento) quando l’accesso del paziente al Centro è precluso;
  • Implementare modifiche nei processi nuovi o esistenti in accordo al protocollo e alla situazione locale;
  • Apportare modifiche nel protocollo solo se precedentemente riviste e approvate da IRB, comitati etici e, in alcuni casi, dall’FDA;
  • Considerare prioritaria la sicurezza dei pazienti;
  • Informare i pazienti riguardo ai cambiamenti dello studio che potrebbero interessarli.

Indicazioni operative FICOG (documento disponibile sul sito http://www.ficog.org/it)

  • Valutazione dell'opportunità (considerando anche la situazione operativa del personale dei centri sperimentali) prima della decisione di: a) iniziare un nuovo studio clinico, b) attivare nuovi centri, e c) arruolare nuovi pazienti;
  • Valutazione dell’intera attività e potenziali esiti (tenendo conto di evitare la compromissione della safety dei pazienti arruolati già in trattamento e della data validity) prima della decisione di chiudere un centro o l’intero studio sperimentale;
  • Valutazione della possibilità di sospensione temporanea del protocollo in caso di chiusura per blocco delle attività o nuova destinazione di un centro sperimentale ai pazienti con COVID-19; lo sperimentatore responsabile del centro interessato dovrà valutare attentamente se lo staff sperimentale sia in grado di garantire la continuità della sperimentazione;
  • Previsione di trasferimento di pazienti in trattamento attivo in centro sperimentale più vicino, fatti salvi a) lo scambio di informazioni tra gli sperimentatori dei centri coinvolti, e b) la condivisione di informazioni cliniche e materiale di studio. Lo Sponsor dovrà notificare ai Comitati etici di riferimento un emendamento sostanziale per implementazione immediata;
  • Riduzione delle visite di controllo presso il centro sperimentale a quelle strettamente necessarie (ad esempio con conversione delle visite in contatti telefonici o posticipazione delle visite) dei pazienti in follow up;
  • Per i pazienti con terapia in corso (chemioterapia, immunoterapia, terapie a target molecolare, radioterapia) si raccomanda di garantire la sicurezza dei trattamenti oncologici prevedendo filtri, percorsi e spazi dedicati e raccomandando ai pazienti e al personale medico ed infermieristico il rispetto assoluto delle principali norme per il contenimento del contagio;
  • Nel caso in cui il paziente non possa recarsi al centro (ad esempio per un paziente fuori regione; eccessivo pericolo di contagio al centro) è possibile organizzare una spedizione di farmaco orale dalla farmacia ospedaliera al domicilio del paziente; tutto il percorso (corriere, modalità) deve essere gestito dallo sponsor, fatta eccezione per la disponibilità al centro di personale che organizzi l'invio; qualsiasi deviazione nelle procedure da protocollo dovranno essere documentate e adottate in accordo tra sponsor, farmacia ospedaliera e sperimentatore responsabile del centro interessato;
  • E' anche possibile considerare validi per lo studio gli esami (laboratoristici, imaging, strumentali) eseguiti in strutture vicine al domicilio del paziente (per i quali occorre dare comunicazione allo sponsor); rimangono aperte le problematiche relative all’impegnativa per gli esami rispetto alla quale AIFA non si è espressa;
  • L’approvvigionamento di farmaco sperimentale alle farmacie dei centri potrebbe presentare problematiche in considerazione di possibili chiusure obbligate e impreviste dei provider incaricati. Risulta opportuna una verifica dei quantitativi presenti presso le farmacie dei centri sperimentali, eventualmente concordando con la farmacia un resupply atto a garantire la presenza di una scorta sufficiente per la copertura della previsione di utilizzo possibilmente dei successivi 2 mesi;
  • Gli sponsor devono adattare il proprio piano di monitoraggio, trasformando le visite al centro con monitoraggi da remoto. Avendo cura di evitare un carico eccessivo di attività al personale del centro sperimentale, nel caso di call di aggiornamento (soprattutto per i centri con cartella cartacea) si può procedere senza ulteriori autorizzazioni, mentre nel caso di videochiamate, monitoraggio con accesso, anche ristretto, a cartelle elettroniche o invio di documentazione in anonimo, lo sponsor dovrà richiedere preventiva autorizzazione al DPO aziendale;
  • Gli sponsor dovranno occuparsi di rimborsare esami eventualmente già pagati dal paziente (ad esempio per pazienti extra-regionali) e tutte le spese extra sostenute dal centro (ad esempio per corriere per invio farmaco al domicilio del paziente).
  • Ad ogni trial si applicano considerazioni specifiche, in funzione del tipo di studio, della sua complessità e dei potenziali rischi e benefici connessi;
  • Molti Centri e sponsor hanno già stoppato l’arruolamento di determinati studi, e non è chiaro se vi sarà una riapertura e, se sì, quando questa potrà avvenire;
  • Per i pazienti in corso di terapia, la decisione se interrompere o meno il trattamento sperimentale dovrebbe essere discussa tra sponsor e Centri, ma soprattutto tra ricercatore (clinico) e paziente. Del resto, vi è ancora incertezza riguardo a quali trattamenti possano aumentare il rischio di contrarre l’infezione COVID-19 o essere associati alla morbilità e/o alla mortalità correlate alla stessa;
  • Presumibilmente, pazienti che ricevono regimi immunosoppressivi o farmaci gravati da una maggiore incidenza di tossicità polmonare sono esposti un rischio più elevato. Pertanto, in tali circostanze, una valutazione attenta deve bilanciare i rischi da COVID-19 rispetto al danno che potrebbe derivare al paziente dalla sospensione o dal posticipo dei trattamenti sperimentali. Un guadagno in sopravvivenza, il controllo dei sintomi, la prevenzione di complicanze legate alla malattia sono i possibili effetti mancati in caso di rinuncia al trattamento;
  • Sponsor e autorità regolatorie dovrebbero adottare modifiche razionali e individualizzate per andare incontro alle complesse decisioni a cui sono sottoposti clinici e pazienti in questo periodo di pandemia. Una maggiore flessibilità su alcune regole, usualmente e giustamente più ferree, ottimizzando sicurezza e rispetto degli endpoint, sarebbe di grande aiuto.
  • La pandemia finirà, e gli studi ripartiranno a pieno regime. Nel frattempo, però, i Centri che avranno modo di assicurare determinate garanzie (contesto COVID-free), fermo restando il principio guida del rapporto rischio/beneficio, potranno continuare a offrire le opportunità derivanti dalla ricerca clinica.