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Martedì, 18 Maggio 2021

L’importanza di vaccinare i pazienti oncologici per il SARS-CoV-2 è fuori discussione. Quali le domande ancora aperte?

A cura di Fabio Puglisi

 

Dal momento che gli studi sui vaccini anti-COVID-19 hanno arruolato un numero esiguo di pazienti oncologici, molte domande rimangono ancora aperte. Analizziamo insieme i diversi spunti di riflessione.

Korompoki E, Gavriatopoulou M, Kontoyiannis DP. COVID-19 Vaccines in Patients With Cancer-A Welcome Addition, but There Is Need for Optimization. JAMA Oncol 2021 (Epub ahead of print).

L’emergenza dettata dalla pandemia COVID-19 ha portato in meno di un anno, con una rapidità senza precedenti, allo sviluppo di diversi vaccini contro il virus SARS-CoV-2. Tradizionalmente, guardando alle esperienze del passato, per arrivare a risultati simili, la ricerca ha impiegato decadi. 

La velocità di sviluppo è da attribuire alla produzione di vaccini che codificano informazioni genetiche sotto forma di RNA messaggero (mRNA) e inducono il ricevente (alias i soggetti vaccinati) a produrre anticorpi neutralizzanti contro la proteina spike del SARS-CoV-2, la proteina a cui si attacca il virus per entrare nelle cellule attraverso il recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina-2. 

Attualmente esistono 2 vaccini ad mRNA (Pfizer-BioNTech e Moderna) e 2 vaccini basati sull'adenovirus (Oxford-AstraZeneca e Johnson & Johnson) la cui straordinaria efficacia è stata dimostrata da studi clinici randomizzati di fase III. Tuttavia, ad oggi, si attendono studi di real world che convalidino i risultati anche attraverso valutazioni post-marketing

Dal momento che gli studi sui vaccini hanno arruolato un numero esiguo di pazienti oncologici, molte domande rimangono ancora aperte riguardo al rapporto rischio-beneficio di questi nuovi vaccini anti-COVID-19 in questa categoria di pazienti. 

È stato osservato che i pazienti oncologici hanno alti tassi di mortalità associata a COVID-19, pur riconoscendo una significativa eterogeneità di rischio tra i diversi sottogruppi in base al tipo di tumore. Sebbene i vaccini comportino un minor rischio di COVID-19 sintomatico e grave per i pazienti arruolati nei trial randomizzati, gli studi non erano in grado di rilevare un segnale riguardo alla protezione della mortalità da COVID-19 fatale. Pertanto, in sottogruppi ad alto rischio come i pazienti oncologici (specialmente quelli con fragilità, anzianità, comorbidità multiple, tumori in fase attiva e chemioterapia recente) tali informazioni mancano. Inoltre, non si dispone di endpoint surrogati per valutare l'efficacia del vaccino, come titoli anticorpali neutralizzanti SARS-CoV-2 specifici nel siero, e non ci sono studi riguardanti la cinetica del decadimento anticorpale in pazienti oncologici. 

È probabile che SARS-CoV-2, come la maggior parte dei virus stagionali (es. virus dell’influenza) che infettano le superfici mucose e non hanno una fase viremica prominente, possa stimolare una produzione anticorpale subottimale e che si possa assistere a una diminuzione accelerata degli anticorpi nel tempo, un problema potenzialmente esacerbato dalla patologia tumorale sottostante, in modo simile a quanto avviene con i vaccini antinfluenzali. 

Pertanto, la protezione dei pazienti oncologici all'infezione primaria grave da SARS-CoV-2 e alla reinfezione da parte delle varianti del virus è sconosciuta. Sebbene gli anticorpi della superficie della mucosa, come le IgA e le risposte protettive delle cellule T, possano proteggere dopo l'infezione o la vaccinazione naturale da SARS-CoV-2, non esistono dati di questo tipo in pazienti con tumore. Le risposte dei linfociti B e dei linfociti T di memoria potrebbero essere sostanzialmente compromesse nei pazienti con patologie oncologiche e onco-ematologiche.

Sarà interessante, quindi, effettuare valutazioni seriate nel tempo che tengano conto degli intervalli e del numero di dosi in questi pazienti. Inoltre, alcuni farmaci immunomodulatori somministrati come agenti antitumorali, quali gli inibitori dei checkpoint, potrebbero avere un effetto di potenziamento sull'efficacia del vaccino, se si potesse estrapolare dalla recente esperienza con l'influenza, pur considerando che il tipo di vaccini antinfluenzali (a base di proteine) è dissimile dai vaccini con mRNA e/o DNA.

Inoltre, l'effetto della sicurezza a lungo termine di questi vaccini, sebbene rassicurante, richiederà un'attenta sorveglianza post-marketing nei pazienti oncologici, in funzione del rischio di effetti tossici intercorrenti o sinergici a seguito delle terapie antitumorali. L'associazione tra le informazioni genomiche dei vaccini e il rischio di carcinogenesi è verosimilmente remota, specialmente con i vaccini a mRNA, la cui presenza intracellulare è transitoria. 

Sebbene rimangano molte domande aperte riguardo all’uso dei vaccini anti-COVID-19 nei pazienti oncologici, appare del tutto ragionevole somministrare la vaccinazione prima della chemioterapia citotossica o della chemioradioterapia e somministrare la seconda dose dopo il nadir delle citopenie e prima del ciclo successivo della chemioterapia al fine di aumentare l'immunogenicità del vaccino. Sebbene esista una sostanziale variabilità intrapaziente in relazione alla cinetica del recupero dei linfociti, particolare attenzione va posta per determinate categorie di pazienti (es. pazienti con neoplasie della serie linfoide o con gammopatia monoclonale) e ogni qual volta si impieghino terapie linfopenizzanti, quali gli anticorpi monoclonali (es. rituximab) o corticosteroidi per tempi prolungati. 

Abbiamo più volte sottolineato l’importanza di vaccinare i pazienti oncologici contro il virus SARS-CoV-2. E questo è fuori discussione. 

Tuttavia, rimangono alcune domande aperte che dovranno alimentare la ricerca e caratterizzare le sperimentazioni cliniche future. Ne riportiamo una selezione: 

  1. Qual è la risposta ai vaccini COVID-19 in pazienti oncologici per i quali è noto il riscontro di risposte anticorpali non ottimali con i vaccini convenzionali (es. pazienti con mieloma, linfoma, leucemia, sottoposti a trapianto di cellule staminali, in trattamento prolungato con corticosteroidi)?
  2. L'approccio attraverso vaccini ad mRNA può fare la differenza?
  3. Quale dovrebbe essere la tempistica ottimale dei vaccini nei pazienti che stanno ricevendo chemioterapia?
  4. Abbiamo bisogno di somministrare più di 2 dosi e di effettuare richiami più frequenti?
  5. Cosa sappiamo degli immunoadiuvanti?
  6. Ci sono dubbi sugli effetti tossici dei vaccini a mRNA per i pazienti oncologici? Dovremmo considerare che l'approccio vaccinale convenzionale (virus ucciso dal calore, vaccini SARS-CoV-2 a base di proteine) potrebbe essere più sicuro e similmente immunogenico?
  7. Poiché i pazienti oncologici sono inclini a reinfezioni, dovremmo somministrare vaccini a pazienti oncologici con una storia di COVID-19? In caso affermativo, quando?
  8. Gli inibitori dei checkpoint immunologici aumentano le risposte alle vaccinazioni? 
  9. Qual è la migliore strategia di vaccinazione per i pazienti sottoposti a radioterapia o a chemio-radioterapia?
  10. Qual è il momento ottimale per la vaccinazione in pazienti che devono essere sottoposti a intervento chirurgico?

Oltre all'urgenza di vaccinare i pazienti vulnerabili con patologia oncologica, anche la vaccinazione COVID-19 dei loro caregiver è molto importante, poiché le famiglie sono emerse come un luogo a rischio per la trasmissione del virus.

Infine, rimane cruciale informare i pazienti sull'opportunità di continuare a evitare l'esposizione a SARS-CoV-2 (es. buona igiene delle mani, distanziamento sociale, uso della mascherina).