Immunoterapia
Sabato, 10 Dicembre 2022

Immunoterapia cellulare adottiva con TILs nel melanoma: è l'inizio di una nuova rivoluzione?

A cura di Giuseppe Aprile

Dopo le terapie target e l'immunoterapia tradizionale il melanoma potrebbe essere il paradigma per una terza rivoluzione: il trial di fase 3 randomizzato della Dutch Cancer Society dimostra l'efficacia del trattamento con tumor infiltrating lymphocytes (TILs) e apre le porte alla terapia cellulare adottiva.

Rohaan MW, et al. Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Dec 8;387(23):2113-2125

Nell'ultimo decennio abbiamo assistito al susseguirsi di straordinarie innovazioni terapeutiche per il trattamento sistemico del melanoma: le terapie target per il melanoma con mutazione di BRAF e l'iummunoterapia per i pazienti con patologia immunosensibiule, indipendentemente dalla presenza di specifiche proteine da inibire. Tuttavia, queste terapie non sono scevre da complicazioni in termini di tossicità e non tutti i pazienti possono beneficiarne, tanto che ancora oltre la metà dei pazienti muore entro 5 anni a causa dell'evoluzione della malattia.

La terapia cellulare adottiva con linfociti T (TILs) è una strategia di immunoterapia adottiva autologa che prevede l'espansione in vitro dei linfociti T e la reinfusione in vivo in associazione a interleuchina 2 (IL-2) dopo una chemioterapia che provoca deplezione dei linfociti. Sebbene questa strategia sia utilizzata in patologie ematologiche ed abbia prodotto risultati soddisfacenti in trial precoci che arruolavano pazienti con melanoma avanzato pretrattato, non vi sono ad oggi rove di efficacia in settng prospettici randomizzati di fase III.

lo studio condotto dalla Dutch Cancer Society ha previsto la randomizzazione 1:1 di pazienti con melanoma avanzato in stadio IIC o IV (in prima linea di terapia ovvero pretrattati con 1 linea) con PS ECOG 0-1 e LDH sierico inferiore a 3 volte il valore massimo normale a ricevere terapia con TILs ovvero ipilimumab alla dose di 3 mg/Kg di peso ogni tre settimane per un massimo di 4 volte.

La reinfusione di almeno 5×10 esp9 TILs da un trattamento antiblastico linfopenizzante ma non mieloablativo (ciclofosfamide + fludarabina endovena rispettivamente alla dose di 60 mg/Kg/die in per 2 giorni consecutivi e di 25 mg/sqm/die per 5 giorni) e seguito da terapia con IL-2 ad alte dosi. Endpoint primario della sperimentazione era la PFS; fattori di stratificazione nel trial erano la mutazione di BRAF, l'avere ricevuto una precedente terapia sistemica e il centro.

Da notare che i TILs sono classificati come terapia medicinale avanzata secondo la regolazione della commissione europea 1394/2007, somministrabile con hospital exemption.

Sono stati randomizzati 168 pazienti (quasi il 90% dei quali avevavo ricevuto precedentemente PD-L1 inibitore come terapia adiuvante o in prima linea per malattia avanzata) al trattamento sperimentale con TILs (84 pazienti) ovvero a terapia standard con ipilimumab (84 pazienti).

Nella popolazione ITT la PFS mediana è stata di 7.2 mesi vs 3.1 medsi a favore del trattamento con immunoterapia cellulare adottiva (HR per progressione o morte 0.50; 95% CI 0.35-0.72; P<0.001); quasi la metà dei pazienti con reinfusione dei TILs avevano una risposta obiettiva confermata (49% vs 21%). Inoltre, la OS mediana era di 25.8 mesi (95% CI 18.2- NR) nel braccio sperimentale vs 18.9 mesi (95% CI 13.8-32.6) in quello standard.

La terapia cellulare adottiva sta muovendo rapidi passi verso una più diffusa applicazione clinica anche nell'oncologia solida.

Lo studio recentemente pubblicato sul N Engl J Med dimostra il beneficio ottenibile nei pazienti con melanoma avanzato con questa innovativa strategia di terapia cellulare adottiva: un impressionante tasso di risposta ed un prolungato beneficio nel controllo di malattia. Il vantaggio negli endpoint di efficacia si ottiene dopo sei mesi dal trattamento e perdura nel tempo, accompagnandosi ad un profilo di safety complessivamente accettabile e ad un miglioramento della qualità di vita misurato con questionari validati.

L'accurata selezione del candidato ideale a questo trattamento rimane in ogni caso cruciale, fatto testimoniato anche dal lungo tempo di accrual nella sperimentazione clinica.