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Immunoterapia
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Da una quasi certezza a una realtà…
Quella quasi certezza che pembrolizumab più chemioterapia sia superiore alla sola chemioterapia (ipotesi alla base dello studio I-SPY2) si è tramutata in realtà (risultati dello studio KEYNOTE-522).
Nanda R, et al. Effect of Pembrolizumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Complete Response in Women With Early-Stage Breast Cancer: An Analysis of the Ongoing Phase 2 Adaptively Randomized I-SPY2 Trial, JAMA Oncol 2020 (published online ahead of print)
L’I-SPY2 è uno studio in aperto, multicentrico, di fase 2, randomizzato, adattativo, rivolto a pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio, in stadio II/III.
Arruolamento tra novembre 2015 e novembre 2016.
Randomizzazione: chemioterapia neoadiuvante (NACT) a base di taxani e antracicline con o senza pembrolizumab.
Endpoint primario: risposta patologica completa (PCR). Endpoint secondari: burden residuo di malattia (RCB) e event-free survival e distant disease-free survival a 3 anni.
Disegno dello studio: strutturato per una probabilità di successo dell’85% con l’aggiunta del pembrolizumab in un ipotetico studio di fase 3 confermatorio con 300 pazienti.
Su un totale di 250 donne incluse nell'analisi finale, dopo la randomizzazione, 181 sono state assegnate al gruppo di controllo con la sola NACT standard (età mediana [range], 47 [24.77] anni). Sessantanove donne (età mediana [range], 50 [27-71] anni) sono state trattate con 4 cicli di pembrolizumab in combinazione con paclitaxel settimanale, seguito dallo schema AC.
I tassi stimati di pCR, valutati a marzo 2017, sono stati del 44% vs 17%, 30% vs 13% e 60% vs 22% per pembrolizumab vs controllo rispettivamente nelle seguenti sottopopolazioni: HER2-neg, HR-pos/HER2-neg, triple negative.
L’ottenimento di una pCR è predittivo di beneficio a lungo termine, con tassi di event-free survival a 3 anni del 93% fra le pazienti trattate con pembrolizumab più chemioterapia (follow-up mediano di 2.8 anni).
Eventi avversi immuno-correlati: endocrinopatie, in particolare anomalie della tiroide (13%) e insufficienza surrenalica (8.7%).
Quando aggiunto alla chemioterapia neoadiuvante, il pembrolizumab raddoppia il tasso di risposta patologica completa in pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo (HR-positivo o HR-negativo) in stadio precoce.
Si stima inoltre che un ipotetico studio di fase III possa avere un esito positivo: probabilità > 99% che l’aggiunta del pembrolizumab alla chemioterapia sia meglio della sola chemioterapia.
Ebbene, lo studio ipotetico è divenuto realtà anche se con dati preliminari: i tassi di pCR nel trial di fase 3 KEYNOTE-522 sono una validazione concettuale delle ipotesi alla base dell’I-SPY2 che, fra i vari scopi, ha quello di favorire lo sviluppo accelerato di farmaci attraverso l’identificazione di fattori predittivi del beneficio (Schmid P, et al. Annals Oncol 2019;30: suppl5).
