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La storia di fumo influenza l’efficacia dell’immunoterapia?

Una revisione della letteratura prova a fare il punto sull’associazione tra storia di fumo ed efficacia dei farmaci immunoterapici nei pazienti con tumore del polmone.

Norum J, Nieder C. Tobacco smoking and cessation and PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer (NSCLC): a review of the literature. ESMO Open 2018;3:e000406. doi: 10.1136/esmoopen-2018-000406

E’ noto che la maggior parte dei pazienti con tumore del polmone sono attuali fumatori o lo sono stati in passato, e solo una percentuale limitata dei casi (specialmente quando le casistiche siano selezionate escludendo i casi caratterizzati da mutazione di EGFR e altri casi oncogene-addicted) è rappresentata da pazienti mai fumatori.

Negli ultimi anni, numerosi studi hanno valutato l’efficacia dell’immunoterapia (in particolare, di immune checkpoint inhibitors antiPD-1 o antiPD-L1) come trattamento dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato.

L’efficacia dell’immunoterapia è la stessa indipendentemente dalla storia di fumo? Il quesito è interessante, perché alcune evidenze hanno suggerito che il fumo si associ ad un incremento del carico mutazionale delle cellule tumorali, quindi del carico di neo-antigeni, risultando quindi almeno potenzialmente associato a una maggiore efficacia del trattamento immunoterapico.

Gli autori dello studio recentemente pubblicato da ESMO Open hanno realizzato una revision sistematica della letteratura, cercando l’evidenza disponibile su Cochrane Library, National Health Service (NHS) Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Embase e Medline.

La ricerca, aggiornata a febbraio 2018, si è basata sulle seguenti parole chiave:

(A) (Lung cancer or NSCLC) with (pembrolizumab or nivolumab) with PD-L1 with (tobacco or smoking)
(B) Lung Neoplasms and Immunotherapy and (smoking cessation or patient compliance).

La ricerca ha portato all’identificazione di 68 lavori potenzialmente eleggibili, a cui sono stati aggiunti ulteriori 2 lavori identificati dalle referenze dei primi, e 6 lavori identificati in seguito alla richiesta inoltrata alle aziende farmaceutiche produttrici dei farmaci immunoterapici.

La revisione ha selezionato e preso in considerazione 9 pubblicazioni eleggibili.
In vari studi, è stata riscontrata una associazione significativa tra storia di fumo e espressione di PD-L1, con espressione elevata di tale biomarker (superiore o uguale al 50% delle cellule tumorali) nei pazienti attuali o precedenti fumatori rispetto a quanti non avessero mai fumato.
In 6 studi è stata descritta una maggiore probabilità di risposte obiettive con il trattamento immunoterapico nei pazienti attuali o pregressi fumatori.

Spesso, la proporzione molto scarsa di soggetti mai fumatori nell’ambito della popolazione inserita negli studi rende molto imprecisa la stima dell’effetto in questo sottogruppo.

Ad esempio, nello studio randomizzato di confronto tra nivolumab e docetaxel come trattamento di seconda linea nei pazienti con NSCLC avanzato non squamoso, l’analisi di sottogruppo suggerisce un beneficio in sopravvivenza di nivolumab maggiore nei fumatori (hazard ratio 0.70, intervallo di confidenza al 95% 0.56 – 0.86), rispetto ai non fumatori (hazard ratio 1.02, intervallo di confidenza al 95% 0.64 – 1.61).

Al contrario, nello studio randomizzato KEYNOTE-189, che ha valutato l’efficacia dell’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia di prima linea dei pazienti con NSCLC avanzato non squamoso, l’analisi di sottogruppo ha suggerito un beneficio in sopravvivenza addirittura maggiore nei pazienti non fumatori (hazard ratio 0.23, intervallo di confidenza 0.10 – 0.54) rispetto ai fumatori (hazard ratio 0.54, intervallo di confidenza 0.41-0.71). In entrambi i casi, la percentuale di pazienti non fumatori era evidentemente bassa.

Uno studio randomizzato (lo studio KEYNOTE-024 che ha confrontato il pembrolizumab con la chemioterapia come trattamento di prima linea dei pazienti selezionati per elevate espressione di PD-L1) ha descritto l’outcome dei pazienti in base allo stato di fumo (attuale o precedente). Tale analisi ha suggerito un’efficacia maggiore del pembrolizumab nei soggetti che, precedentemente fumatori, avessero smesso di fumare, rispetto a quanti continuavano a fumare al momento del trattamento. Nei soggetti fumatori al momento del trattamento, pembrolizumab è risultato associato a un hazard ratio di progressione o morte pari a 0.68 (intervallo di confidenza al 95% 0.17 - 0.71) mentre nei pazienti che avevano smesso di fumare è risultato associato a hazard ratio 0.47 (intervallo di confidenza 0.33 - 0.67).

La revisione non ha identificato dati in letteratura che correlino l’interruzione del fumo al momento dell’inizio del trattamento con immunoterapia (rispetto alla sua continuazione) con l’efficacia dell’immunoterapia.

Negli ultimi anni molta letteratura si è accumulata sull’associazione tra fumo, mutation burden del tumore e efficacia dell’immunoterapia.

La revisione sistematica della letteratura fornisce alcuni spunti interessanti. I dati confermano che, nella maggior parte delle casistiche disponibili, i pazienti fumatori hanno tumori con espressione mediamente più elevata di PD-L1. Questa associazione è coerente con la maggiore probabilità di risposte obiettive nei pazienti fumatori rispetto ai non fumatori.

Anche se uno studio ha suggerito che la precedente cessazione del fumo potrebbe essere associata a un maggior beneficio dall’immunoterapia, nessuno studio ha valutato l’impatto della prosecuzione o cessazione del fumo al momento dell’inizio del trattamento immunoterapico.

In attesa di dati più solidi, vale comunque la pena di raccomandare la cessazione del fumo ai pazienti che fumassero ancora al momento della presa in carico per il trattamento immunoterapico.

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