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Carico mutazionale del tumore ed efficacia dell’immunoterapia: fattore prognostico o predittivo?

Una pubblicazione sulla prestigiosa rivista Nature Genetics enfatizza l’associazione tra il carico mutazionale tumorale e l’efficacia del trattamento immunoterapico, sebbene la definizione di carico mutazionale elevato possa variare molto a seconda del tipo di tumore

Samstein RM, Lee CH, Shoushtari AN, Hellmann MD, Shen R, Janjigian YY, Barron DA, Zehir A, Jordan EJ, Omuro A, Kaley TJ, Kendall SM, Motzer RJ, Hakimi AA, Voss MH, Russo P, Rosenberg J, Iyer G, Bochner BH, Bajorin DF, Al-Ahmadie HA, Chaft JE, Rudin CM, Riely GJ, Baxi S, Ho AL, Wong RJ, Pfister DG, Wolchok JD, Barker CA, Gutin PH, Brennan CW, Tabar V, Mellinghoff IK, DeAngelis LM, Ariyan CE, Lee N, Tap WD, Gounder MM, D'Angelo SP, Saltz L, Stadler ZK, Scher HI, Baselga J, Razavi P, Klebanoff CA, Yaeger R, Segal NH, Ku GY, DeMatteo RP, Ladanyi M, Rizvi NA, Berger MF, Riaz N, Solit DB, Chan TA, Morris LGT. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019 Jan 14. doi: 10.1038/s41588-018-0312-8. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30643254.

L’identificazione dei fattori predittivi dell’efficacia dei farmaci immune checkpoint inhibitors rappresenta probabilmente una delle sfide più importanti dell’oncologia medica, oggi e nel prossimo futuro.

Numerose recenti evidenze hanno suggerito il ruolo predittivo del carico mutazionale tumorale (tumor mutational burden, TMB): sulla base di tali evidenze, l’efficacia dell’immunoterapia risulta maggiore nei tumori caratterizzati da un elevato carico di mutazioni , e inferiore nei tumori caratterizzati da un basso carico di mutazioni. Tale associazione, caratterizzata da una buona plausibilità biologica, non corrisponde tuttavia, ad oggi, all’impiego di routine nella pratica clinica della determinazione del TMB.

L’impiego standard dei farmaci immune checkpoint inhibitors non contempla, ad oggi, la selezione dei pazienti sulla base del TMB, con l’eccezione del risultato ottenuto dalla combinazione di nivolumab ed ipilimumab come trattamento di prima linea del tumore del polmone non a piccole cellule avanzato. In quest’ultimo setting, la combinazione dei 2 farmaci immunoterapici è stata recentemente elencata nelle linee guida della società europea di oncologia medica (ESMO) come trattamento standard dei casi con elevato carico mutazionale, ma va sottolineato che l’evidenza a supporto di tale raccomandazione è controversa (i dati di sopravvivenza globale non hanno suffragato in maniera definitiva l’interazione tra TMB ed efficacia del trattamento immunoterapico). In ogni caso, la suddetta indicazione non è ad oggi rimborsata nella pratica clinica.

In questo scenario ancora in via di definizione, si inserisce l’interessante pubblicazione di Samstein e colleghi sulle prestigiose pagine di Nature Genetics.

A differenza degli studi precedenti nei quali la determinazione del carico mutazionale si era basata su tecniche di whole-exome sequencing, lontane dall’impiego routinario nella pratica clinica, Samstein e colleghi hanno determinato il carico mutazionale mediante analisi di next-generation sequencing (vale a dire basandosi su un pannello predefinito di geni). Nel dettaglio, presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, è stato precedentemente messo a punto il pannello MSK-IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets). Il test identifica mutazioni esoniche somatiche in un pannello di 468 geni.

L’analisi si è basata sui dati di pazienti oncologici, che avessero ricevuto almeno una dose di trattamento con un farmaco immune checkpoint inhibitor, affetti da vari tipi di tumore.

Erano eleggibili per lo studio pazienti che avessero ricevuto atezolizumab, avelumab, durvalumab, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab o tremelimumab, sia come agenti singoli che in combinazione. Obiettivo dell’analisi era la descrizione dell’associazione tra carico mutazionale tumorale ed outcome dei pazienti in termini di sopravvivenza globale.

Ai fini del calcolo del TMB, il numero totale di mutazioni somatiche non-sinonime è stato normalizzato rispetto al numero totale di megabasi sequenziato.

La distribuzione di mediana e range del carico mutazionale è risultata molto diversa a seconda del tipo di tumore, quindi l’adozione di un cut-off universale avrebbe fatto sì che, nel gruppo di pazienti con elevato carico mutazionale, venissero rappresentati pressoché esclusivamente i tipi tumorali con maggiore frequenza di TMB elevato. Per questo motivo, gli autori hanno scelto di suddividere i pazienti sulla base della distribuzione di TMB specifica di ciascun tipo tumorale.

La sopravvivenza globale è stata calcolata dalla data dell’inizio del trattamento immunoterapico alla data di morte, o di ultimo follow-up.

L’analisi è basata su 1662 pazienti oncologici trattati con immunoterapia. La grande maggioranza dei pazienti (1446, corrispondenti al 94% dei pazienti con l’esclusione dei casi di glioma) avevano malattia in stadio IV o metastatica.

In totale, 146 pazienti avevano ricevuto un farmaco anti-CTLA-4, 1256 un farmaco antiPD-1 o antiPD-L1, 260 pazienti avevano ricevuto una combinazione delle 2 classi di farmaci.
Per quanto riguarda il tipo di tumore, la casistica comprendeva 350 pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), 321 melanomi, 151 tumori del rene, 214 tumori della vescica e 138 tumori del distretto cervico-facciale.

La sopravvivenza globale è risultata significativamente migliore nel gruppo di pazienti caratterizzato dal carico mutazionale più elevato: nel dettaglio, la sopravvivenza era migliore per i pazienti con un TMB compreso tra l’80esimo e il 90esimo percentile rispetto ai pazienti con TMB inferiore all’80esimo percentile (Hazard Ratio 0.76, intervallo di confidenza al 95% 0.62 – 0.94).

La sopravvivenza era ancora migliore per i pazienti con un TMB superiore al 90esimo percentile rispetto ai pazienti con TMB inferiore all’80% percentile (Hazard Ratio 0.52, intervallo di confidenza al 95% 0.42 – 0.64).

Le analisi di sottogruppo hanno confermato tale risultato in maniera omogenea nei vari tipi di tumore.

Allo scopo di capire se l’associazione tra l'elevato carico mutazionale e l’outcome dei pazienti trattati con immunoterapia documenti un reale ruolo predittivo del TMB o un semplice ruolo prognostico, gli autori hanno testato il TMB di un gruppo di controllo di 5371 pazienti che avessero ricevuto altro trattamento sistemico.

In questo gruppo di controllo, non è stata osservata alcuna differenza significativa di sopravvivenza tra il gruppo di pazienti con elevato carico mutazionale e i pazienti con basso carico mutazionale.

I risultati dell’analisi pubblicata da Samstein e colleghi rappresentano un’importante evidenza a favore del possibile ruolo della determinazione del carico mutazionale tumorale nella selezione dei pazienti che derivano il maggior beneficio dal trattamento immunoterapico.

Caratteristica della casistica inclusa nell’analisi è la eterogeneità dei tipi di tumore, che da una parte rappresenta un punto di forza (in quanto l’associazione tra TMB ed efficacia del trattamento immunoterapico sembra essere trasversale nei vari tipi di tumore), ma dall’altra limita la robustezza del risultato nelle singole indicazioni terapeutiche.

In un modello metodologicamente “classico”, la predittività del TMB sull’efficacia del trattamento immunoterapico dovrebbe essere testata in uno studio randomizzato, nel quale i pazienti dovrebbero essere stratificati per TMB elevato o TMB basso. In tale disegno, l’immunoterapia dovrebbe dimostrarsi superiore al trattamento di controllo nei pazienti con TMB elevato, ma non nei casi con TMB basso (interazione qualitativa), oppure essere comunque superiore, ma meno nettamente, nei casi con TMB basso (interazione quantitativa).

Il lavoro pubblicato da Samstein esplora invece l’interazione in maniera metodologicamente differente: in una casistica di pazienti tutti trattati con immunoterapia, la prognosi di quelli con TMB elevato è risultata migliore di quelli con TMB più basso. Questo risultato di per sé non consentirebbe di concludere se il TMB predice veramente l’efficacia dell’immunoterapia, o non sia semplicemente un fattore prognostico, legato all’aggressività maggiore o minore della malattia piuttosto che all’efficacia del trattamento. Per chiarire questo punto, gli autori hanno descritto il confronto tra pazienti con TMB elevato e TMB basso anche in un gruppo di controllo non trattato con immunoterapia: a differenza dell’altro gruppo, in questo non è stata osservata alcuna differenza significativa, suggerendo che il TMB sia specificamente predittivo dell’efficacia dell’immunoterapia e non genericamente prognostico.

Da sottolineare che la definizione di TMB elevato è funzione del tipo di tumore, perché uno stesso carico mutazionale, a seconda del cut-off selezionato, può risultare elevato in un certo tipo di tumore e basso in altri. Insomma, ancora molti passi devono essere fatti per la standardizzazione della determinazione, nonché per la definizione definitiva dell’utilità e dell’applicabilità di tale metodica nella pratica clinica.

  • A cura di
    Massimo Di Maio
  • Pubblicato
    Sabato, 19 Gennaio 2019
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