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Sabato, 15 Agosto 2015

Emesi da chemioterapia: quale spazio per il rolapitant?

A cura di Massimo Di Maio

Appena pubblicati su Lancet Oncology i risultati di tre studi randomizzati che hanno valutato l’efficacia dell’anti-NK1 rolapitant nella prevenzione dell’emesi da chemioterapia… Diversi aspetti metodologici richiedono un commento.

Bernardo L Rapoport, Martin R Chasen, Cesare Gridelli, Laszlo Urban, Manuel R Modiano, Ian D Schnadig, Allen Poma, Sujata Arora, Vikram Kansra, Lee S Schwartzberg, Rudolph M Navari, Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy in patients with cancer: two randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trials, The Lancet Oncology, Available online 10 August 2015, ISSN 1470-2045, http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00035-2.

Lee S Schwartzberg, Manuel R Modiano, Bernardo L Rapoport, Martin R Chasen, Cesare Gridelli, Laszlo Urban, Allen Poma, Sujata Arora, Rudolph M Navari, Ian D Schnadig, Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of moderately emetogenic chemotherapy or anthracycline and cyclophosphamide regimens in patients with cancer: a randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial, The Lancet Oncology, Available online 10 August 2015, ISSN 1470-2045, http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00034-0.

Ian Olver, Role of rolapitant in chemotherapy-induced emesis, The Lancet Oncology, Available online 10 August 2015, ISSN 1470-2045, http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00096-0.

Da alcuni anni, la prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia si è arricchita di nuovi farmaci in grado di ridurre significativamente l’incidenza e la severità del fenomeno, sia nel caso della chemioterapia ad alto potenziale emetogeno (cisplatino in primis, ma anche combinazioni a base di ciclofosfamide e antracicline per il carcinoma della mammella), sia nel caso della chemioterapia a moderato potenziale emetogeno.

Le principali linee guida nazionali ed internazionali riconoscono oggi come profilassi standard, nel caso della chemioterapia ad elevato potenziale emetogeno, la triplice associazione di NK-1 inibitore (aprepitant o la sua variante endovenosa fosaprepitant), anti-5HT3 (palonosetron o altri inibitori di prima generazione) e corticosteroide (desametasone). Nel caso della chemioterapia a moderato potenziale emetogeno, aprepitant ha dimostrato un buon controllo quando somministrato nell’ambito di una triplice associazione, ma la combinazione di anti-5HT3 e corticosteroide rimane accettabile, con il palonosetron preferibile rispetto agli altri antiserotoninergici in considerazione della maggiore attività.

Rolapitant è un nuovo inibitore di NK-1, caratterizzato, rispetto all’aprepitant, da una maggiore emivita e dall’assenza di metabolismo da parte di CYP3A4 e quindi dall’assenza di interazione con i farmaci metabolizzati dal citocromo. Nell’ambito di un articolato programma di sviluppo, il farmaco è stato sperimentato in fase III sia per la profilassi dell’emesi da chemioterapia ad alto potenziale emetogeno (2 studi “gemelli”, presentati insieme nella pubblicazione), sia per la profilassi dell’emesi da chemioterapia a moderao potenziale emetogeno (1 studio).

Negli studi HEC-1 e HEC-2, entrambi dedicati a pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino:

  • I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano rolapitant al giorno 1, granisetron al giorno 1 e desametasone 20 mg al giorno 1; ricevevano poi desametasone 8 mg due volte al giorno nei giorni 2-4
  • I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano placebo al giorno 1, granisetron al giorno 1 e desametasone 20 mg al giorno 1; ricevevano poi desametasone 8 mg due volte al giorno nei giorni 2-4

Nello studio dedicato ai pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena (erano considerati tali anche gli schemi con antracicline e ciclofosfamide):

  • I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano rolapitant al giorno 1, granisetron al giorno 1 e desametasone 20 mg al giorno 1; ricevevano poi granisetron nei giorni 2 e 3
  • I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano placebo al giorno 1, granisetron al giorno 1 e desametasone 20 mg al giorno 1; ricevevano poi granisetron nei giorni 2 e 3

In tutti gli studi, l’endpoint primario era la proporzione di pazienti con risposta completa (assenza di emesi e non uso di farmaci di salvataggio) nella fase ritardata (ore 24-120) del ciclo 1.

Complessivamente, sono stati randomizzati:

  • 532 pazienti nello studio HEC-1
  • 555 pazienti nello studio HEC-2
  • 1369 pazienti nello studio dedicato alla chemioterapia moderatamente emetogena (in quest’ultimo, circa metà dei soggetti ha ricevuto una chemioterapia con antraciclina e ciclofosfamide).

La proporzione di risposta completa (endpoint primario) nei giorni 2-5 è risultata significativamente superiore nel braccio sperimentale, in tutti gli studi:

  • Studio HEC-1: 73% vs 58%; odds ratio 1.9, 95% CI 1.3–2.7; p=0.0006;
  • Studio HEC-2: 70% vs 62%; odds ratio 1.4, 95% CI 1.0–2.1; p=0.0426;
  • Risultato combinato dei due studi HEC: 71% vs 60%; odds ratio 1.6, 95% CI 1.3–2.1; p=0.0001;
  • Chemioterapia moderatamente emetogena: 71% vs 62%; odds ratio 1.6, 95% CI 1.2–2.0; p=0.0002.

Nel caso del cisplatino, il risultato è stato favorevole anche in termini di emesi acuta (prime 24 ore) e di controllo della nausea.

Nel caso della chemioterapia moderatamente emetogena, meno netto il vantaggio in termini di emesi acuta, e risultato deludente per quanto riguarda il controllo della nausea.

Complessivamente, l’aggiunta del rolapitant si è dimostrata ben tollerata.

Gli studi pubblicati su Lancet Oncology dimostrano l’attività del rolapitant, in aggiunta al granisetron e al desametasone, nel controllo dell’emesi, in particolare dell’emesi ritardata. Tali risultati rappresentano una conferma dell’importanza del ruolo degli inibitori di NK-1 nella profilassi ottimale dell’emesi indotta da chemioterapia.

Peraltro, alcune considerazioni metodologiche sono inevitabili, come sottolineato nell’editoriale che accompagna la pubblicazione dei 2 articoli:

  • Un braccio di controllo con placebo al posto del rolapitant, in aggiunta al granisetron e al desametasone è francamente anacronistico (in particolare negli studi con cisplatino e nei pazienti che ricevono antracicline e ciclofosfamide), dal momento che aprepitant è approvato in associazione da vari anni. La giustificazione addotta dagli autori in discussione (uso “a macchia di leopardo” nella pratica clinica e possibilità di “rescue” in qualsiasi momento per i pazienti inseriti nello studio) appare sinceramente debole.
  • Da alcuni anni, gli schemi con antracicline e ciclofosfamide per il carcinoma della mammella sono considerati ad elevato potenziale emetogeno, ma nello studio del rolapitant sono stati inseriti insieme agli schemi a moderato potenziale emetogeno. Questo non contribuisce ad un’ottimale interpretazione del risultato.
  • La scelta della risposta completa come endpoint primario non tiene conto della nausea, nel senso che un paziente che abbia avuto nausea rilevante risulta formalmente un successo terapeutico, se non ha avuto vomito e non ha assunto altri farmaci. Questo non è accettabile, per quanto sia un limite comune alla maggioranza degli studi condotti in questo setting. Maggiore attenzione dovrebbe essere dedicata al controllo della nausea, in fase di disegno degli studi e scelta dell’endpoint, in quanto l’impatto della nausea sulla qualità di vita può essere anche superiore a quello del vomito.

Un aspetto interessante del rolapitant è l’assenza di interazione con i farmaci metabolizzati dal citocromo CYP3A4, che indubbiamente ne semplifica la somministrazione e riduce il rischio di eventi avversi.