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HER2 nella lista dei target agnostici: presto per dirlo?
Pubblicati da Lancet Oncology i risultati dello studio DESTINY-PanTumor: grande attesa per la performance del trastuzumab deruxtecan in un contesto “agnostico” di tumori solidi accomunati dalla presenza di mutazioni di HER2. In una casistica di pazienti ampiamente pretrattati, dati promettenti ma non ancora conclusivi.
Bob T Li, Funda Meric-Bernstam, Aditya Bardia, Yoichi Naito, Salvatore Siena, Philippe Aftimos, Ian Anderson, Giuseppe Curigliano, Maria de Miguel, Maitri Kalra, Do-Youn Oh, Joon Oh Park, Sophie Postel-Vinay, Sun Young Rha, Taroh Satoh, Iben Spanggaard, Flavia Michelini, Ann Smith, Karime Kalil Machado, Cristina Saura. Trastuzumab deruxtecan in patients with solid tumours harbouring specific activating HER2 mutations (DESTINY-PanTumor01): an international, phase 2 study. The Lancet Oncology 2024, ISSN 1470-2045. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00140-2.
Trastuzumab deruxtecan è un antibody-drug conjugate (ADC, coniugato farmaco-anticorpo) diretto contro HER2. Come è ben noto, il farmaco ha già prodotto risultati di grande importanza nel tumore della mammella, dove si è dimostrato efficace sia nei casi con overespressione / amplificazione di HER2 sia nei casi cosiddetti “low HER2”.
Nel tumore del polmone non a piccole cellule, invece, il farmaco è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense (FDA) e dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per i casi caratterizzati da mutazione di HER2.
Negli altri tumori solidi, al momento, sono poche le opzioni terapeutiche per i casi caratterizzati da mutazione di HER2. A fronte di questo “unmet need”, sono interessanti i risultati dello studio DESTINY-PanTumor01, che ha valutato l’attività di trastuzumab deruxtecan in pazienti con tumori solidi metastatici, caratterizzati dalla presenza di specifiche mutazioni attivanti di HER2.
Lo studio di fase 2 era disegnato come studio “basket” (dal momento che prevedeva l’inclusione di pazienti affetti da tumori solidi diversi, accomunati solo dalla presenza della mutazione di HER2). Lo studio è stato condotto in 29 centri in Asia, Europa e Nord America.
Il trastuzumab deruxtecan era somministrato mediante infusione endovenosa alla dose di 5,4 mg/kg ogni 3 settimane.
Lo studio prevedeva l’inclusione di pazienti di età pari o superiore a 18 anni, con tumori solidi localmente avanzati o metastatici, caratterizzati da mutazioni attivanti specifiche di HER2, con performance status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1, e in progressione di malattia dopo un precedente trattamento (era consentita una precedente terapia anti-HER2) o comunque senza opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti.
L'endpoint primario dello studio era la proporzione di risposte obiettive confermate da una revisione centralizzata indipendente.
Sia l’attività antitumorale che la tossicità sono state analizzate in tutti i pazienti che avessero ricevuto almeno una dose di trastuzumab deruxtecan, secondo il principio dell’intention-to-treat modificata.
Complessivamente, lo studio ha visto l’inclusione di 102 pazienti, tra il 30 dicembre 2020 e il 25 gennaio 2023.
Nel dettaglio, 62 pazienti (pari al 61%) erano di sesso femminile e 40 (pari al 39%) erano maschi; l’età mediana era pari a 66.5 anni [range interquartile 58-72].
La maggior parte dei pazienti era ampiamente pre-trattata: i pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 linee di trattamento precedenti (range interquartile 2-4).
Sulla base della revisione centralizzata indipendente, 30 su 102 pazienti hanno ottenuto una risposta obiettiva, per una proporzione di risposte obiettive pari al 29.4% (intervallo di confidenza al 95% 20,8–39,3).
La durata mediana della risposta è stata pari a 8.61 mesi.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana sulla base della revisione centralizzata è risultata pari a 5.4 mesi.
52 pazienti (pari al 51%) hanno avuto un evento avverso di grado 3 o peggiore in corso di trattamento; gli eventi più comuni (in ≥ 5% dei pazienti) sono stati l’anemia (16 [16%]) e la neutropenia (8 [8%]). Tra tutti questi, gli eventi avversi gravi considerati correlati al farmaco si sono verificati in 10 (10%) pazienti.
In particolare, la polmonite interstiziale di qualsiasi grado correlata al farmaco è stata diagnosticata in 11 pazienti (11%; 3 di grado 1, 5 di grado 2, 1 di grado 3 e 2 di grado 5).
Sulla base dei dati sopra sintetizzati, gli autori concludono che il trastuzumab deruxtecan ha mostrato attività antitumorale e risposte durature in una serie di pazienti ampiamente pretrattati, affetti da più tipi di tumore con mutazioni attivanti di HER2.
Nella discussione del lavoro, gli autori anticipano una ovvia critica a una debolezza del lavoro, vale a dire la difficoltà, legata ai numeri piccoli, di tentare qualunque analisi di sottogruppo, inclusa l’analisi dell’attività sulla base del tipo di tumore primitivo. L’attività (incoraggiante ma non clamorosa) imporrebbe il confronto con un trattamento standard per meglio comprendere la reale rilevanza clinica del beneficio. Trattandosi di tumori diversi, sarebbe stato molto difficile prevedere un confronto randomizzato con uno standard.
Si tratta quindi di dati promettenti ma non conclusivi. “I nostri risultati”, dicono gli autori nelle conclusioni, “supportano ulteriori indagini su trastuzumab deruxtecan nel contesto pantumorale.”
