La tossicità delle terapie è anche questione di… tempo

Nelle pubblicazioni dei risultati delle sperimentazioni cliniche, la tossicità del trattamento viene di solito riportata in termini di peggior grado di tossicità riportato dai pazienti. Ad esempio, se su 100 pazienti 10 hanno avuto peggior fatigue di grado 1, e 5 hanno avuto peggior fatigue di grado 2, troveremo questa informazione come 10% grado 1 e 5% grado 2. Questa modalità di report ha degli evidenti limiti, in quanto non dice nulla sul tempo di insorgenza e di durata del problema.

Per quanto riguarda il tempo di insorgenza, se la tossicità è cumulativa, sarà meno frequente nei casi in cui l’esposizione è breve, ma sarà “concentrata” nei casi che ricevono il trattamento più a lungo. Per quanto riguarda la durata, è un parametro completamente ignorato nella descrizione della tossicità “per paziente”: un paziente che abbia avuto peggior diarrea di grado 2 per un giorno “conta” alla stessa maniera di un altro paziente che abbia avuto diarrea di grado 2 per due mesi. E’ facile immaginare quanto l’impatto negativo della tossicità possa essere stato ben diverso in questi 2 pazienti.

Qualche anno fa, un’interessante pubblicazione sulle pagine di Lancet Oncology (Thanarajasingam G, et al. Longitudinal adverse event assessment in oncology clinical trials: the Toxicity over Time (ToxT) analysis of Alliance trials NCCTG N9741 and 979254. Lancet Oncol 2016 epub Apr 12) aveva portato l’attenzione all’utilità di modalità aggiuntive di descrizione della tossicità nell’ambito delle sperimentazioni cliniche.

In quel lavoro, gli autori pesentavano il “ToxT”, vale a dire un metodo utile a una completa descrizione degli effetti collaterali da trattamento oncologico, che si basa sull’impiego di grafici e tabulati aggiuntivi rispetto alla descrizione “tradizionale”, con tecniche statistiche longitudinali.

In particolare, il metodo ToxT prevede confronti per misure ripetute, allo scopo di testare se vi siano differenze in tossicità tra i gruppi nel tempo, nonché analisi di “time-to-event” (tempo alla comparsa dell’evento), rappresentate da curve di Kaplan Meier, per identificare il momento di inizio del sintomo, e analisi di “area sotto la curva” (AUC) per definire la rilevanza complessiva dell'effetto indesiderato, non solo in termini di grado peggiore ma anche di durata nel tempo.

L’analisi ora pubblicata su The Oncologist esemplifica l’utilità di queste metodiche aggiuntive di descrizione della tossicità, applicandole ai dati di uno studio multicentrico randomizzato condotto nel setting del tumore del polmone non a piccole cellule avanzato. Lo studio CALGB 9730, condotto in 529 pazienti, aveva randomizzato i pazienti a ricevere carboplatino + paclitaxel oppure paclitaxel da solo.

Obiettivo dell’analisi era quello di confrontare la tossicità dei trattamenti in studio (in particolare la fatigue e la neurotossicità), con particolare attenzione ai sottogruppi identificati sulla base dell’età ( (<65, ≥65 anni) e performance status (0–1, 2).

In aggiunta alla “classica” analisi basata sul peggior grado riportato, gli autori presentano il risultato di:

• modelli lineari misti per confrontare il grado medio di tossicità nel tempo;
• regressione lineare per stimare l’area sotto la curva tempo-grado di tossicità;
• modelli di Cox per stimare l’hazard ratio di tossicità di grado >=2.