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Lost in transition: il microambiente e i segreti della trasformazione epitelio-mesenchimale
Epithelial-to-Mesenchimal Transition (EMT). Un programma dinamico e reversibile di modifica morfogenica con il quale le cellule neoplastiche epiteliali acquisiscono proprietà mesenchimali per sfuggire al controllo locale, facilitare l'invasione e disseminare a distanza. La review analizza il ruolo dei fattori del microambiente nella promozione del processo.
Jung HY et al. Molecular pathways: linking tumor microenviroment to Epithelial-Mesenchymal transition in metastases. Clin Cancer Res 2014, epub ahead of print 8 Aug
Lo studio dei network che regolano la EMT ha apportato significative conoscenze nel pattern di metastatizzazione di differenti neoplasie (De Creane, et al. Nat Cancer Rev 2013). Tra queste, quelle colorettali, cerebrali, ginecologiche e mammarie.
Durante questo processo, dinamico e reversibile, vengono progressivamente spenti geni che caratterizzano caratteri cellulari epiteliali e ne vengono accesi altri che conferiscono alla cellula caratteristiche mesenchimali. Per mezzo di questa trasformazione morfogenica può essere modificata la struttura del citoscheletro e allentate le giunzioni cellulari, consentendo una maggiore mobilità cellulare. Tra le altre, caratteristiche delle cellule che iniziano il processo di transizione epitelio-mesenchimale sono: promozione dell'invasione metastatica ed una straordinaria resistenza all'apoptosi, all'anoikis (morte cellulare programmata indotta dal distaccodi cellule ancoraggio-dipendenti dalla matrice extracellulare) ed alla senescenza.
Nuove teorie, oggetto della review, analizzano il link tra i segnali provenienti dal microambiente tumorale (che include fibroblasti, cellule endoteliali, infiammatorie ed immuni oltre ai componenti della matrice extracellulare) e l'induzione del processo di EMT.
Gli autori segmentano i segnali di stimolo alla trasizione epitelio-mesenchimale in 4 differenti gruppi.
1. citochine infiammatorie, prodotte da fibroblasti e cellule immunitarie (TGF-beta, TNF-alfa, IL-6)
2. segnali di ipossia (in particolare HIF-1)
3. componenti strutturali e non strutturali della matrice extracellulare (collagene di tipo I, acido ialuronico, periostina, fibronectina)
4. proprietà di plasticità, deformazione e di rimodellamento della matrice extracellulare, che appare essere un vero modello reologico.
Da notare che ognuno di questi aspetti ha interessanti potenziali sviluppi nella applicazione clinica: sono in corso di studio inibitori specifici delle tappe del processo.
La recente review degli autori californiani conferma l'importanza strategica del processo di trasformazione epitelio-mesenchimale nell'evoluzione e nella diffusione neoplastica, ma sottolinea quanto sia notevole la relazione tra il microambiente tumorale nella genesi e nel mantenimento dell'EMT.
Gli sviluppi futuri della ricerca traslazionale includono lo studio di nuovi farmaci che interferiscono con questi segnali: di particolare efficacia grafica la figura presentata dagli autori al termine dell'articolo.
