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Melanoma con linfonodo sentinella positivo: la dissezione completa è sempre necessaria?
Le attuali linee guida raccomandano che, in caso di linfonodo sentinella positivo, la dissezione linfonodale completa va sempre eseguita. Un recente studio randomizzato (con dei limiti di numerosità) ha però evidenziato un outcome simile con la sola osservazione. Dov’è la verità?
Leiter U, Stadler R, Mauch C, Hohenberger W, Brockmeyer N, Berking C, Sunderkötter C, Kaatz M, Schulte KW, Lehmann P, Vogt T, Ulrich J, Herbst R, Gehring W, Simon JC, Keim U, Martus P, Garbe C; German Dermatologic Cooperative Oncology Group (DeCOG). Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 May 5. pii: S1470-2045(16)00141-8. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00141-8. Epub ahead of print]
La pubblicazione di Lancet Oncology presenta i risultati di uno studio randomizzato di fase III, multicentrico, condotto in 41 centri tedeschi, che prevedeva l’eleggibilità di pazienti con melanoma cutaneo del tronco o degli arti, che presentassero positività del linfonodo sentinella.
I pazienti venivano randomizzati, in rapporto 1:1, a ricevere la dissezione linfonodale completa oppure la sola osservazione. La randomizzazione era stratificata per spessore del tumore primitivo, presenza di ulcerazione e intenzione di sottoporre il paziente a successiva terapia con interferone.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da metastasi a distanza.
Endpoint secondario dello studio era la sopravvivenza globale.
Lo studio era disegnato per dimostrare la superiorità della dissezione linfonodale completa rispetto alla sola osservazione, ipotizzando una sopravvivenza libera da metastasi a distanza pari al 60% nel gruppo sottoposto alla sola osservazione, e un miglioramento assoluto del 10% nel gruppo sottoposto alla dissezione completa (Hazard Ratio 0.70). Con un errore alfa a una coda del 5%, erano necessari 550 pazienti randomizzati, e 192 eventi, per garantire allo studio una potenza dell’80%.
Tra il gennaio 2006 ed il dicembre 2014 (9 anni totali), 5547 pazienti sono stati screenati nell’ambito dello studio, prima di essere sottoposti alla dissezione del linfonodo sentinella.
Di questi, 1269 (pari al 23%) hanno poi presentato un linfonodo sentinella positivo.
Escludendo 314 pazienti che non rispondevano ai criteri di inclusione, 227 pazienti che pur essendo eleggibili avevano rifiutato la randomizzazione, e ulteriori 245 pazienti per i quali non è noto il motivo della mancata randomizzazione, sono stati complessivamente randomizzati 483 pazienti:
- 242 pazienti assegnati al braccio che prevedeva la dissezione linfonodale completa;
- 241 pazienti assegnati al braccio che prevedeva la sola osservazione.
L’analisi intention-to-treat (su 473 pazienti) è stata condotta dopo un follow-up mediano pari a 35 mesi, simile nei 2 bracci dello studio. E’ stata, in aggiunta, condotta un’analisi per protocol escludendo i 36 pazienti assegnati al braccio di dissezione, che non la avessero ricevuta, e anche i 3 pazienti assegnati al braccio di osservazione, che fossero stati sottoposti alla dissezione linfonodale.
Lo spessore mediano del tumore primitivo era simile nei 2 gruppi (2.4 mm); il numero mediano di linfonodi sentinella rimossi era pari a 2, ma nel 92% dei pazienti solo 1 era positivo. La maggior parte (circa 2/3) dei pazienti presentava all’esame istologico del linfonodo sentinella solo cellule tumorali isolate o micrometastasi di dimensioni inferiori al millimetro. Il numero mediano di linfonodi rimossi in fase di dissezione linfonodale completa era pari a 11.
All’analisi condotta dopo un numero di eventi totali pari a 109 (quindi quasi la metà rispetto ai 192 eventi richiesti per garantire allo studio la potenza prevista), la sopravvivenza libera da metastasi a distanza a 3 anni è risultata pari al 77% nel braccio assegnato alla sola osservazione, rispetto al 74.9% nel braccio assegnato alla dissezione linfonodale completa (Hazard Ratio 1.03, intervallo di confidenza al 95% 0.71 – 1.50, p=0.87). L’analisi per protocol produce risultati molto simili.
La sopravvivenza globale a 3 anni è risultata pari all’81.7% nel braccio assegnato alla sola osservazione, rispetto all’81.2% nel braccio assegnato alla dissezione linfonodale completa (Hazard Ratio 0.96, intervallo di confidenza 0.67 – 1.38, p=0.87). Anche in questo caso, l’analisi per protocol produce risultati simili.
L’analisi esploratoria condotta nei sottogruppi di pazienti sulla base dell’entità della positività del coinvolgimento del linfonodo sentinella (micro metastasi inferiori al millimetro oppure maggiori di 1 mm) ha evidenziato una simile efficacia relativa delle due strategie (sola osservazione vs. rimozione di tutti i linfonodi) in entrambe le categorie prognostiche.
Gli autori riconoscono che l’interruzione dello studio ha comportato un numero di eventi disponibili per l’analisi (e quindi una potenza statistica) inferiore all’atteso. Con questo importante limite metodologico, i risultati dello studio suggeriscono che la dissezione linfonodale completa in caso di positività del linfonodo sentinella non aumenti la probabilità di sopravvivenza libera da metastasi e di sopravvivenza globale.
Bisogna anche sottolineare che la popolazione di pazienti randomizzati era selezionata, essendo molto rappresentati i casi in cui il coinvolgimento linfonodale era modesto (cellule isolate oppure micro metastasi di dimensioni molto piccole, inferiori al mm). L’analisi esploratoria dei sottogruppi non evidenzia una chiara interazione tra l’efficacia della dissezione linfonodale e l’entità del coinvolgimento. Tuttavia, gli autori sono consapevoli del fatto che il risultato è meglio applicabile ai pazienti appartenenti al gruppo prognostico più favorevole, e in questi ultimi (cellule isolate o micrometastasi inferiori al mm) si sbilanciano a suggerire che la dissezione linfonodale completa può essere evitata.
Al momento, è importante sottolineare che le linee guida AIOM 2015 sul trattamento del melanoma esplicitano che il linfonodo sentinella viene considerato positivo anche in presenza di cellule tumorali isolate, e raccomandano di eseguire la dissezione linfonodale completa in caso di coinvolgimento del linfonodo sentinella, anche di tipo micrometastatico.
