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Miscellanea
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Nuovo standard di terapia nel carcinoma H&N localmente avanzato?
Dopo la presentazione in plenaria all'AACR 2025, pubblicata la prima analisi del trial randomizzato KN-689. Obiettivo dello studio era verificare la superiorità in outcome nell'aggiunta della terapia perioperatoria con immunoterapia vs il solo standard of care.
Uppaluri R, Haddad RI, Tao Y, Le Tourneau C, Lee NY, Westra W, Chernock R, Tahara M, Harrington KJ, Klochikhin AL, Braña I, Vasconcelos Alves G, Hughes BGM, Oliva M, Pinto Figueiredo Lima I, Ueda T, Rutkowski T, Schroeder U, Mauz PS, Fuereder T, Laban S, Oridate N, Popovtzer A, Mach N, Korobko Y, Costa DA, Hooda-Nehra A, Rodriguez CP, Bell RB, Manschot C, Benjamin K, Gumuscu B, Adkins D; KEYNOTE-689 Investigators. Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab in Locally Advanced Head and Neck Cancer. N Engl J Med. 2025 Jul 3;393(1):37-50.
Migliorare la terapia di combinazione del tumore H&N localmente avanzato rimane ad oggi una sfida importante. Supporttata dall'evidenza di due trial randomizzati (EORTC 22931 e RTOG 9501) lo standard of care è rappresentato dalla chirurgia ORL seguita da radioterapia con/senza cisplatino, ma il tasso di ricaduta a 1 anno supera il 30% e la sopravvivenza overall a 5 anni rimane bloccata a un deludente 40-50%.
Lo studio dell'immunoterapia utilizzata in setting adiuvante non ha dato risultati convincenti (Javelin H&N 100, KN-412, IMvoke010), ma vi è un forte razionale biologico e clinico a testare l'immunoterapia - certamete efficace in setting avanzato - prima della chirurgia ed una evidenza da studi di fase II che l'utilizzo dell'immunoterapia preoperatoria non impatta sulla chance di chirurgia radicale, non aumenta la morbilità/morbidità perioperatoria, né incremeneta il numero di progressioni durante il trattamento di induzione.
Su queste basi è stato disegnato lo studio randomizzato di fase III internazionale KEYNOTE-689 che testa il beneficio dell'immunoterapia perioperatoria con pembrolizumab in aggiunta allo standard of care.
I pazienti selezionati per partecipare alla sperimentazione erano soggetti con neoplasia laringea/ipofaringea/cavità orale stage III/IVA; neoplasia orofaringea stage III/IVA p16− ovvero stage III T4 N0-2 p16+, con ECOG PS 0/1 e test per PD-L1.
I pazienti erano randomizzati al braccio A (pembrolizumab somministrato a 200 mg per 2 cicli q21 prima della chirurgia e, dopo la chirurgia proseguito alla stessa dose q21 per 3 cicli assieme alla RT +/- cisplatino e per altri 12 cicli a seguire) ovvero al braccio B che prevedeva la terapia standard senza immunoterapia.
La radiochemioterapia adiuvante poteva essere erogata ad un dosaggio differente in considerazione dei fattori di rischio e del residuo postchirurgico (Low risk: RT 60 Gy x 30 frazioni; high risk: 66 Gy x 33 frazioni + 3 cicli di CDDP100 mg/m2 Q3W; residuo macroscopico postchirurgico: RT 70 Gy x 35 frazioni + cisplatino).
Endpoint primario del trial era la EFS (determinata con RECIST 1.1), testata con modalità sequenziale nei pazienti con PD-L1 CPS >10, PD-L1 CPS >1 e in tutti i pazienti arruolati.
Nei fattori di stratificazione erano considerata la sede anatomica della neoplasia, lo stadio e l'espressione di PD-L1.
I trial ha arruolato in totale oltre 700 pazienti: 363 (234 con CPS of ≥10 e 347 con CPS of ≥1) sono stati assegnati al braccio con immunoterapia perioperatoria, 351 (231 con CPS of ≥10 e 335 con CPS of ≥1) sono stati assegnati al braccio di terapia standard.
L'età mediana dei soggetti inclusi era di circa 61 anni, poco meno dell'80% erano fumatori e due terzi consumatori di alcol.
La chirurgia è stata completata in circa il 90% dei pazienti randomizzati, indipendentemente dal braccio di assegnazione.
Alla prima interim analisi - condotta dopo un follow-up mediano di 38 mesi - la sopravvivenza event-free per la popolazione con PD-L1 CPS >10 era del 60% nel braccio sperimentale vs 46% in quello di controllo (+14% asoluto in EFS a 3 anni, HR for progression, recurrence, or death, 0.66; 95% CI 0.49-0.88; two-sided P = 0.004), mentre per quella con PD-L1 CPS >1 era del 58% vs 45% (HR 0.70; 95% CI, 0.55- 0.89; P = 0.003).
Anche nella popolazione complessiva il vantaggio per l'aggiunta dell'immunoterapia perioperatoria era simile (EFS 57.5% vs 46.5%, HR 0.73; 95% CI 0.58-0.92; two-sided P = 0.008).
Non vi erano sostanziali differenze nella tossicità G3 o maggiore (44.6% vs 42.9%) con un 10% di tossicità immunorealte grado 3 nel braccio con immunoterapia; si sono registrate morti tossiche nel 1% dei pazienti nel braccio sperimentale vs 0.3% in quello standard.
Il trial KN-689 traccia una linea di demarcazione con il passato: nell'attesa di un follow-up più maturo per la sopravvivenza overall e l'analisio delle coorti di pazienti con neopalsia HPV+, l'alta coerenza degli endpoint interni combinata ad un solido +12% assoluto in EFS, stabile nel tempo a favore del braccio sperimentale, producono certamente un risultato degno di nota che potrà portare presto ad un nuovo standard di trattamento.
I risultati positivi dello studio NIVOSTOP (presentati ad ASCO 2025) che ha testato nivolumab in adiuvante durante la radiochemioterapia e a seguire come mantenimento vs lo standard of care, contribuiscono a rafforzare il paradigma dell'utilità clinica dell'imunoterapia per pazienti con neoplasia H&N localmente avanzata.
