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Possiamo ritrattare i pazienti dopo ILD da Trastuzumab Deruxtecan?
Tra gli effetti collaterali del trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vi è certamente la tossicità polmonare. Una pooled analisi internazionale ha accorpato l'esperienza maturata in 9 trial clinici randomizzati - nei quali pazienti con varie patologie sono stati trattati con T-DXd - per valutare sicurezza ed efficacia del ritrattamento dopo ILD lieve.
Rugo HS, Tokunaga E, Iwata H, Petry V, Smit EF, Goto Y, Kim DW, Shitara K, Gruden JF, Modi S, Cortés J, Krop I, Jänne PA, Cheng Y, Taitt C, Cheng FC, Powell CA. Pooled analysis of trastuzumab deruxtecan retreatment after recovery from grade 1 interstitial lung disease/pneumonitis. Ann Oncol. 2025 Aug 4:S0923-7534(25)00912-3
TRa le tossicità più temute (e più studiate) dell'utilizzo del trastuzumab deruxtecan - noto ADC già registrato per varie neopalsie HER2 positive - vi è quella polmonare, in particolare la interstitial lung disease/pneumonitis (ILD).
In un precedente report di letteratura il 15% dei pazienti trattati riportava una forma di ILD, che nella grande maggioranze dei casi (circa 77%) ea di grado 1-2, nel 8% dei casi grado 3 e nel restante 14% dei casi fdi grado 4 o 5. La probabilità di eventoi fatale si attestava a circa il 2.5% dei pazienti trattati, ma con un rischio maggiore per pazienti con neoplasia polmonare.
Al momento è chiaro che all'interno della ILD vi sono condizioni eterogenee di patologia (associata non solo a T-DXd ma anche ad altri trattamenti oncologici) con differenti gradi di espressione clinica, caratterizzati da un pattern radiologico aspecifico o specifico e da sintomi come dispnea o tosse.
Dal punto di vista radiologico si possono distinguere quattro principali pattern, con una differente gravità e una diversa evoluzione: il danno alveolare diffuso, la polmonite organizzativa, la polmonite allergica/da ipersensibilità e la polmonite interstiziale aspecifica. La maggior parte delle ILD lievi (grado 1) ricadono nella polmonite organizzativa o in quella allergica, meno ferquente è la polmonite interstiziale (Baba T, et al. Int J Clin Oncol 2023).
La pooled analysis ha raccolto informazioni da 9 trial clinici randomizzati nei quali sono stati arruolati 2145 pazienti con patologia mammaria, gastrica o polmonare HER-2 positiva, HER-2 low o HER-2 mut; i pazienti sono stati trattati con dosi differenti di T-DxD ( da 5.4 a 8 mg/kg) e tutti i casi di ILD attribuita al farmaco è stata verificata da una commissione esterna indipendente. Obiettivo dello studio era valutare quanti erano e come erano gestiti i pazienti che sviluppavano tossicità polmonare di grado 1, quanti erano nuovamente trattati con T-DxD dopo al risoluzione dell'evento e, in questi, la probabilità di ripresentazione della tossicità polmonare.
Tra i 2.145 pazienti trattati in uno degli studi oggetto di analisi (condotti tra il 2015 e il 2023), il 9% (193/2145) ha sviluppato ILD di grado 1 e di questi il 23% (45/193) sono stati ritrattati con l'ADC dopo la risoluzione della tossicità polmonare al fine di massimizzarne l'efficacia.
Da notare che prima del 2020 l'utilizzo di steroidi nei casi di grado 1 era dibattuto.
Tra i 45 pazienti ritrattati il tempo mediano alla prima ILD era di 210 giorni. I tempo mediano alla ripresa del trattamento era di 1 mese e il 70% dei pazienti sono stati ritrattati senza riduziuone di dose.
La durata mediana del ritrattamento è stata di 85 giorni (range, 1-848), da notare che poco meno del 20% dei pazienti ritrattati riceveva il farmaco per oltre 12 mesi.
Un terzo dei pazienti ritrattati sviluppavano una seconda volta l'evento avverso polmonare (15/45) con un tempo mediano al secondo sviluppo di ILD di 64 giorni (range, 22-391) e una gradazione sempre lieve-moderata (grado 1 n=6; grado 2, n=9) senza alcun evento di grado 4-5. Oltre il 60% dei pazienti che sviluppavano un secondo evento di ILD recuperavano ancora senza sequele clinico-radiologiche.
Nei pazienti ritrattati con T-DXd dopo ILD di grado 1 la più frequente causa di sospensione era la progressione della malattia.
Il messaggio dello studio è che in caso si sviluppi una ILD di grado 1 T-DXd indotta, dopo un mese ed un adeguato trattamento medico il paziente può essere riesposto al T-DXd con sufficiente sicurezza anche senza applicare riduzioni di dose.
Sebbene i trial siano stati condotti con un accrual temporalmente a cavallo della pubblicazione delle linee guida per la gestione clinica di ILD, due punti di forza dello studio sono la numerosità della casistica inclusa ed il rigore nel follow-up clinico radiologico dopo ILD (erano pazienti inseriti in trial clinici); i dati peraltro sono corroborati da evidenze di osservazioni nella pratica clinica.
Cetamente resta necessaria un’interazione multidisciplinare nella diagnosi e nella gestione della ILD correlata a T-DXd, per favorire una diagnosi precoce e gestione appropriata (tempistica e intepretazione del follow-up TC). In particolare, è fondamentale l'interazione professionale tra oncologo e radiologo: il radiologo deve essere consapevole che il paziente è in trattamento con un farmaco potenzialmente pneumotossico al fine di migliorare la qualità della diagnosi differenziale e darne resoconto nel referto.
Mancano fattori di predizioni per lo sviluppo dell'effetto collaterale e un algoritmo di rischio maggiormente accurato valutando le modifiche radiologiche dei pattern possibili con TC ad alta risoluzione.
