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Miscellanea
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Regorafenib nel trattamento dei tumori cerebrali: real world data dopo lo studio randomizzato.
Qualche anno dopo la conduzione dello studio randomizzato REGOMA, che aveva documentato l’attività di regorafenib nel glioblastoma recidivato, consentendo l’inserimento del farmaco nella lista 648/96 e l’impiego nella pratica clinica, lo studio REGOMA-OSS produce dati relativi all’impiego del farmaco in un contesto di “real world”.
Caccese M, Desideri I, Villani V, Simonelli M, Buglione M, Chiesa S, Franceschi E, Gaviani P, Stasi I, Caserta C, Brugnara S, Lolli I, Bennicelli E, Bini P, Cuccu AS, Scoccianti S, Padovan M, Gori S, Bonetti A, Giordano P, Pellerino A, Gregucci F, Riva N, Cinieri S, Internò V, Santoni M, Pernice G, Dealis C, Stievano L, Paiar F, Magni G, De Salvo GL, Zagonel V, Lombardi G. REGOMA-OSS: a large, Italian, multicenter, prospective, observational study evaluating the efficacy and safety of regorafenib in patients with recurrent glioblastoma. ESMO Open. 2024 Mar 15;9(4):102943. doi: 10.1016/j.esmoop.2024.102943. Epub ahead of print. PMID: 38492275; PMCID: PMC10959650.
Nello studio randomizzato di fase II REGOMA, la somministrazione di regorafenib aveva dimostrato un’attività promettente nei pazienti affetti da glioblastoma ricorrente. Il farmaco era stato inserito da AIFA negli elenchi ai sensi della legge 648/96, consentendo l’impiego nella pratica clinica in tale indicazione.
Successivamente, è stato condotto REGOMA-OSS, un ampio studio multicentrico, prospettico osservazionale, allo scopo di confermare i dati prodotti nello studio REGOMA in un contesto di “real world” vicino alla pratica clinica.
I principali criteri di inclusione per lo studio REGOMA-OSS erano: diagnosi di glioblastoma confermata istologicamente secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2016; recidiva dopo precedente radioterapia con trattamento concomitante/adiuvante con temozolomide; ECOG performance status pari a 0 o 1; buona funzionalità epatica.
Il regorafenib è stato somministrato alla dose standard di 160 mg/giorno, per 3 settimane seguite da 1 settimana di pausa. La risonanza magnetica cerebrale era eseguita nei 14 giorni precedenti l’inizio del regorafenib, e ogni 8-12 settimane durante il trattamento.
L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (overall survival, OS).
Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), la proporzione di risposte obiettive, la proporzione di controllo di malattia (disease control rate, DCR), la tossicità e la qualità di vita. Per la valutazione della risposta sono stati utilizzati i criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO) e i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione 5 per la valutazione degli eventi avversi (AE).
Nel periodo compreso tra settembre 2020 e ottobre 2022, sono stati complessivamente arruolati 190 pazienti affetti da glioblastoma ricorrente, trattati in 30 centri oncologici italiani.
L’età mediana dei pazienti inseriti nello studio era pari a 58,5 anni [range interquartile (IQR) 53-67 anni]. Nel dettaglio, il 68% dei pazienti erano maschi, e 85 (pari al 44,7%) erano asintomatici alla valutazione basale (ECOG performance status 0). Oltre la metà dei pazienti (113, pari al 60%) assumeva corticosteroidi al momento della valutazione basale; in una minoranza di pazienti (39, pari al 20.5%) è stato eseguito un secondo intervento chirurgico.
La O6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT) risultava metilata in 80 pazienti (pari al 50.3%), e 147 pazienti (pari al 92,4%) tra quelli per i quali l’analisi molecolare era disponibile, non avevano mutazioni nel gene dell'isocitrato deidrogenasi (IDH).
Il periodo di follow-up mediano è stato pari a 20 mesi. La sopravvivenza globale mediana è risultata pari a 7.9 mesi ([intervallo di confidenza (CI) al 95% 6.5 - 9.2 mesi], con una sopravvivenza libera da progressione mediana pari a 2.6 mesi (IC al 95% 2.3 – 2.9 mesi).
Una risposta parziale è stata documentata in 13 pazienti (pari al 7.3% ) e una malattia stabile in 26 (pari al 14.6%), per un disease control rate (DCR) pari al 21.9%.
Il numero mediano di cicli di regorafenib è stato pari a 3 (range interquartile 2 - 4). Eventi avversi correlati al farmaco di grado 3-4 sono stati segnalati nel 22.6% dei pazienti e nel 36% dei pazienti è stata necessaria una riduzione della dose dovuta agli eventi avversi. Non sono stati registrati decessi correlati al trattamento.
Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori sottolineano che questo ampio studio osservazionale condotto in un contesto di “real world” ha documentato una sopravvivenza globale simile a quella precedentemente osservata nello studio REGOMA. Analogamente, i dati riportati nella pubblicazione riportano un profilo di tossicità paragonabile a quello dello studio precedente.
Nel dettaglio, lo studio REGOMA era uno studio clinico randomizzato di fase II, multicentrico, che aveva mostrato risultati promettenti in termini di sopravvivenza per regorafenib rispetto alla terapia con lomustina in pazienti con glioblastoma ricorrente. Pertanto, l’AIFA aveva consentito l’impiego nella pratica clinica del farmaco a carico del servizio sanitario nazionale (inserendo il regorafenib per questa indicazione nella lista dei farmaci somministrabili sulla base della legge 648). In aggiunta, regorafenib è stato anche incluso nelle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) tra i trattamenti preferenziali per i pazienti con glioblastoma ricorrente.
Successivamente alla conduzione dello studio randomizzato di fase II, alcuni case report e piccoli studi retrospettivi hanno esplorato il ruolo di regorafenib, con risultati eterogenei, che – come sottolineano gli autori nella discussione del lavoro su ESMO Open - avevano un valore limitato a causa della piccola dimensione del campione e delle caratteristiche cliniche e istologiche molto eterogenee dei casi analizzati.
REGOMA-OSS è il più grande studio prospettico e osservazionale per valutare l’uso di regorafenib in pazienti con prima recidiva/progressione del glioblastoma in un contesto di real world. L’età mediana dei pazienti inseriti nello studio REGOMA-OSS è risultata un po’ più anziana rispetto a REGOMA (54.8 anni nello studio REGOMA contro 58.5 anni nello studio REGOMA-OSS) e anche in termini di utilizzo della terapia con corticosteroidi al basale la casistica inserita in REGOMA-OSS era simile al precedente studio, anzi con una maggiore percentuale di utilizzo (53% nel REGOMA rispetto al 59.5% nel REGOMA-OSS).
L’OS mediana osservata nello studio REGOMA-OSS (7.9 mesi con una probabilità di essere vivi a 12 mesi del 32.2%) è risultata molto simile a quella osservata nello studio REGOMA, in cui l'OS mediana era stata pari a 7.4 mesi con una probabilità di essere vivi a 12 mesi pari al 38.9%.
Peraltro, anche la PFS mediana dello studio REGOMA-OSS (2.6 mesi) è risultata simile a quella osservata nello studio REGOMA (2.0 mesi); anche se il confronto è chiaramente potenzialmente viziato dalla cadenza degli esami di ristadiazione, non necessariamente eseguiti a tempi stringenti in un contesto di pratica clinica, a differenza dello studio clinico.
Gli autori commentano anche il Disease Control Rate più basso in REGOMA-OSS rispetto al precedente studio (21.9% vs 44%), senza trovare una spiegazione chiara. Tra le possibili spiegazioni ipotizzate dagli autori, la mancanza di una revisione centralizzata delle immagini e di un neuroradiologo specializzato dedicato in alcuni dei centri partecipanti senza elevata competenza con i criteri RANO, nonché la percentuale più elevata di riduzioni della dose del regorafenib.
Nelle linee guida AIOM dedicate ai tumori cerebrali, c’è una raccomandazione condizionata a favore dell’impiego del regorafenib, basata sui risultati dello studio REGOMA: “Nei pazienti con recidiva di glioblastoma e buon performance status il regorafenib può essere preso in considerazione come prima opzione terapeutica”.
