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Relacorilant: nuova terapia per donne con tumore ovarico platino-resistente
Nel trattamento del tumore ovarico platino-resistente le opzioni terapeutiche sono limitate e la prognosi severa. Il trial randomizzato ROSELLA testa in questa condizione il relacorilant, un inibitore selettivo dei recettori per glucocorticoidi.
Olawaiye AB, Gladieff L, O'Malley DM, Kim JW, Garbaos G, Salutari V, Gilbert L, Mileshkin L, Devaux A, Hopp E, Lee YJ, Oaknin A, Scaranti M, Kim BG, Colombo N, McCollum ME, Diakos C, Clamp A, Leiser AL, Balázs B, Monk BJ, Scandurra G, McClung E, Kaczmarek E, Slomovitz B, De La Cueva H, de Carvalho Calabrich AF, Cassani C, You B, Van Gorp T, Churruca C, Caruso G, Nicum S, Bagaméri A, Artioli G, Bodnar L, Kang S, Vergote I, Kesner-Hays A, Pashova HI, Pai SG, Tudor IC, Jubb AM, Lorusso D. Relacorilant and nab-paclitaxel in patients with platinum-resistant ovarian cancer (ROSELLA): an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2025 Jun 21;405(10496):2205-2216.
Le opzioni terapeutiche per la malattia ovarica platino-resistente sono limitate: tra le più efficaci opzioni abbiamo i taxani (paclitaxel o nab-paclitaxel), vi è evidenza per l'utilizzo di mirvetuximab soravtansine nei tumori sierosi con espressione del recettore alfa per folati ovvero trattamenti antiblastici "old" come gemcitabina o topotecan. Una nuova opzione terapeutica potrebbe essere rappresentata dal relacorilant, un farmaco che blocca selettivamente il recettore dei glucocorticoidi inibendo l'azione del cortisolo, già testato per pazienti con sindrome di Cushing.
Evidenze sperimentali dimostrano sinergia tra il farmaco e i taxani (l'aumento di attività dei recettori dei glucocorticoidi rappresenta uno dei principali meccanismi di resistenza del carcinoma ovarico ai trattamenti chemioterapici) e dati clinici provenienti da trial randomizzati (Colombo et al. J Clin Oncol 2023) hanno sotttolineato la potenziale sinergia del relacorilant con il nab-paclitaxel, che non richiede simultanea somministrazione di cortisonici.
Lo studio randomizzato globale ROSELLA ha randomizzato pazienti con malattia ovarica platino-resistente (carcinoma sieroso ad alto grado, endometrioide o carcinosarcoma con almneo il 30% di componente epiteliale) al trattamento con nab-P +/- relacorilant (somministrato per os alla dose di 150 mg il giorno prima, il giorno della terapia e quello seguente). Nel braccio di terapia standard la dose del nab-P era di 100 mg/mq settimanale gg1,8,15 q28; in quello sperimentale la dose del chemioterapico era ridotta a 80 mg/mq in quanto relacorilant ha un'attività inibitoria sul CYP3A4, che metabolizza il nab-paclitaxel.
Endpoint primario del trial era doppio: PFS verificata da revisori esterni indiepndenti e OS.
In circa un anno lo studio ha arruolato 381 pazienti (188 nel gruppo esposto al trattamento sperimentale e 193 in quello assegnato al trattamento standard), con pazienti provenienti da 117 centri oncologici in 14 differenti nazioni.
Le donne avevano malattia misurabile, buona funzionalità d'organo, ECOG PS 0-1 ed avevano ricevuto 2-3 linee precedenti di terapia, sebbene la maggior parte delle pazienti (60% circa) non avessero mai ricevuto trattamento nella fase di platino-resistenza.
Nel braccio sperimentale si è registrato un vantaggio statisticamente significativo in PFS (PFS mediana 6·54 mesi, 95%CI 5·55–7·43, vs 5·52 mesi, 95%CI 3·94–5·88; con HR 0·70, 95%CI 0·54–0·91, stratified log-rank p=0·0076). I tassi di PFS a 6 mesi sono risultati rispettivamente del 52% contro 42%, quelli a 12 mesi rispettivamente del 25% e del 13%.
Inoltre, alla interim analysis di efficacia pianificata è stato riportato un vantaggio significativo in sopravvivenza overall per il braccio con trattamento di combinazione (OS mediana 15·97 mesi vs 11·50 mesi, HR 0·69, 95% CI 0·52–0·92, logrank p=0·0121).
Nel braccio sperimentale si registrava un aumento degli effetti collaterali G3-G4, in particolare neutropenia (44% vs 25%), anemia (18% vs 8%) e fatugue (10% vs 2%). Tuttavia, dopo la correzione per la durata dell'esposizione alla terapia, i tassi di neutropenia e anemia sono risultati comparabili tra i due bracci di trattamento.
Lo studio ROSELLA ha raggiunto il suo endpoint primario dimostrando maggiore efficacia per la combinazione di relacorilant e nab-P vs il solo nab-P.
Si è discusso se nab-P dovesse essere il braccio sperimentale ottimale (vs la scelta dell'investigatore), ma questa scelta è sembrata razionale e metodologicamente corretta. Limiti dello studio sono il disegno come open-label e il diretto trasferimento dei risultati anche a paziente che hanno ricevuto un maggior numero di linee terapeutiche.
Con un follow-up più maturo, che permetta di censire maggiori eventi anche in OS, la combinazione di relacorilant e nab-paclitaxel potrebbe diventare un nuovo standard di trattamento da inserire nell'algoritmo terapeutico di donne con tumore ovarico platino-resistente.
