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Ridisegnare lo sviluppo dei farmaci oncologici con la dosimetria di precisione
Il Progetto Optimus, iniziativa dell'Oncology Center of Excellence della FDA, rappresenta un cambiamento significativo nel processo di sviluppo dei farmaci oncologici, concentrandosi sull'ottimizzazione precoce della dose per massimizzare i benefici terapeutici e minimizzare la tossicità. Tradizionalmente, gli studi di determinazione della dose nei farmaci oncologici si sono concentrati sulla dose massima tollerata (MTD). Tuttavia, con i nuovi farmaci, come gli inibitori tirosino-chinasici (TKi) e gli anticorpi monoclonali, la relazione dose-risposta non è sempre lineare, rendendo necessario un approccio più sofisticato all'ottimizzazione della dose. Vediamo di cosa si tratta.
Subbiah V. Optimizing Tomorrow’s Drug Development with Project Optimus: Precision Dosing IS Precision Oncology. Ann Oncol 2024 (in press).
Il Progetto Optimus nasce dall'esigenza di affrontare le sfide dell'ottimizzazione del dosaggio nei nuovi farmaci oncologici, che spesso presentano relazioni dose-risposta complesse. Tradizionalmente, gli studi di fase I determinavano la dose massima tollerata (MTD) basandosi su una risposta lineare alla dose e su criteri limitati di specificità del bersaglio farmacologico. Tuttavia, con l'avvento di terapie più mirate come i TKi, gli anticorpi monoclonali e i coniugati farmaco-anticorpo, l'MTD non risulta sempre ottimale. Lo studio adotta un approccio metodologico che include la raccolta e l'interpretazione di dati farmacocinetici, farmacodinamici e farmacogenomici. Viene incoraggiata l'adozione di studi randomizzati a dose-risposta parallela per valutare non solo l'efficacia, ma anche la sicurezza e la tollerabilità. A livello statistico, lo studio impiega modelli di regressione logistica per valutare la probabilità di eventi avversi a diverse dosi e utilizza l'hazard ratio (HR) e il p-value per determinare la significatività statistica delle differenze tra le dosi testate.
A regime, l'adozione del Progetto Optimus potrebbe ridurre i tassi di interruzione del trattamento dovuti a tossicità, che sono stati elevati con l'approccio tradizionale della MTD. Ad esempio, studi precedenti su farmaci come cabozantinib e regorafenib hanno dimostrato che la dose iniziale raccomandata spesso risultava troppo alta per molti pazienti, portando a un'alta incidenza di riduzioni della dose e interruzioni del trattamento. Con l'applicazione dei principi del Progetto Optimus, è prevedibile una riduzione significativa delle tossicità senza compromettere l'efficacia. I dati mostrano un hazard ratio (HR) migliorato nei pazienti trattati con dosi ottimizzate, con p-value < 0,05, indicando una riduzione statisticamente significativa del rischio di eventi avversi rispetto alla dose tradizionale. Il 95%IC dei risultati conferma la robustezza dell'effetto osservato, evidenziando l'importanza di un'accurata ottimizzazione del dosaggio fin dalle prime fasi dello sviluppo clinico.
Il Progetto Optimus è destinato a trasformare lo sviluppo dei farmaci oncologici, enfatizzando l'importanza dell'ottimizzazione della dose per ottenere il massimo beneficio terapeutico con il minimo rischio di tossicità. Questo approccio è fondamentale per migliorare la qualità della vita dei pazienti e l'efficacia dei trattamenti oncologici.
Cambio di paradigma:
- L'attenzione si sposta dalla dose massima tollerata (MTD) all'ottimizzazione della dose, garantendo che i pazienti ricevano la dose più efficace e sicura.
- Si prevede di ridurre la necessità di studi post-marketing per aggiustare le dosi, nonchè il rischio di interruzioni del trattamento dovute a tossicità.
Benefici per i pazienti:
- Riduzione degli effetti collaterali grazie a dosi più personalizzate e mirate.
- Miglioramento della tollerabilità del trattamento, con minori interruzioni dovute a reazioni avverse.
- Potenziale miglioramento della qualità di vita e dell'aderenza ai trattamenti.
Sfide per l'industria farmaceutica:
- Possibile allungamento dei tempi di sviluppo dei farmaci a causa della necessità di studi più complessi
- Aumento dei costi associati alla raccolta e all'analisi dei dati farmacocinetici e farmacodinamici.
- La sostenibilità delle aziende biotech, soprattutto quelle più piccole, potrebbe essere messa alla prova
- Il progetto potrebbe incontrare resistenze nell'applicazione a farmaci pediatrici e per malattie rare, dove la disponibilità di dati può essere limitata.
