Studi di non inferiorità in oncologia: il trattamento sperimentale è veramente preferibile rispetto allo standard?

Gli studi di non inferiorità, spesso considerati problematici in termini di eticità e in termini metodologici, mirano a testare l’efficacia di un trattamento sperimentale per il quale si è disposti a considerare accettabile una contenuta riduzione dell’efficacia rispetto al trattamento standard, in ragione di un vantaggio in termini di altri parametri (tollerabilità, tossicità, comodità di somministrazione).

Al di là del dibattito scientifico che spesso si incentra sul margine di non inferiorità da considerare accettabile (vale a dire la “quantità” di riduzione di efficacia che si è disposti a considerare clinicamente non rilevante), appare evidente che la dimostrazione di reale preferibilità del trattamento sperimentale rappresenti il razionale stesso degli studi di non inferiorità, e quindi andrebbe documentata.

In tal senso, i patient-reported outcomes e la valutazione della qualità di vita rappresentano un endpoint importantissimo negli studi di non inferiorità, perché un trattamento di efficacia potenzialmente ridotta, che non abbia un reale vantaggio per il paziente, non dovrebbe essere proposto come opzione nella pratica clinica. Anche l’EMA ha esplicitamente sottolineato l’importanza di includere i patient-reported outcomes negli studi di non inferiorità.

Allo scopo di valutare l’inclusione della qualità di vita tra gli endpoint dello studio, la presenza dei risultati di qualità di vita nella pubblicazione e la disponibilità di risultati positivi di qualità di vita per i trattamenti che vengono formalmente dichiarati non inferiori, è stata condotta una revisione sistematica della letteratura pubblicata in un arco di 10 anni (2012-2021).

La ricerca è stata eseguita non solo mediante screening di 11 riviste oncologiche nell’intervallo di tempo considerato, ma anche mediante PubMed.

Sono stati selezionati gli studi di fase III, di non inferiorità, condotti in pazienti adulti affetti da tumori solidi.

Gli studi sono stati classificati in 4 strategie di non-inferiorità:

1. confronto tra farmaci differenti;
2. confronto tra vie alternative di somministrazione;
3. confronto tra durate diverse di trattamento;
4. confronto tra strategia standard e strategia di “deintensificazione” del trattamento, in termini di numero e dosi di farmaci.

Razionale di tale classificazione era che, se nelle strategie 2,3 e 4 è ipotizzabile che la preferibilità del trattamento sperimentale in termini di comodità e tollerabilità sia data “per scontata”, nel caso della strategia 1 (confronto tra farmaci diversi) occorre dimostrare che la qualità di vita sia realmente migliore con il trattamento presunto preferibile.

Gli endpoint dell’analisi erano:

• Proporzione delle pubblicazioni che includevano la qualità di vita tra gli endpoint
• Proporzione delle pubblicazioni primarie che riportavano i risultati di qualità di vita;
• Proporzione di trials con risultati di qualità di vita effettivamente a favore del trattamento sperimentale, sul totale degli studi che si concludevano con un risultato positivo di non inferiorità.