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Tossicità in verticale, tossicità in orizzontale
Come misurare gli effetti collaterali dei trattamenti oncologici? Abbiamo ottimi strumenti per quantificarli nel momento peggiore (informazione verticale), ma i metodi tradizionali non informano sul timing dell’insorgenza, sulla durata del disturbo e sulla sua rilevanza in un momento preciso del segmento terapeutico (informazione orizzontale). Dalla Mayo Clinic arriva un modello alternativo, con statistica evoluta e grafica accattivante.
Thanarajasingam G, et al. Longitudinal adverse event assessment in oncology clinical trials: the Toxicity over Time (ToxT) analysis of Alliance trials NCCTG N9741 and 979254. Lancet Oncol 2016 epub Apr 12
Non vi è dubbio che nella comunicazione medico-paziente al momento della scelta terapeutica sia necessario valutare il rapporto costo-efficacia. Da un punto di vista strettamente clinico, l’efficacia della terapia della quale il malato può beneficiare deve essere valutato alla luce dalla possibile insorgenza di effetti collaterali.
Molto è stato scritto su quale siano i modi più adeguati per il report degli effetti collaterali, su quale ruolo abbiano i common terminology criteria for adverse events, CTCAE (condivisi a livello internazionale e ormai giunti alla versione 4.0) e su quali dispercezioni possano notarsi tra la registrazione dell’effetto collaterale del professionista e quella riportata dal paziente.
In questo panorama rimane un importante nodo da sciogliere: come misurare gli effetti collaterali di grado inferiore (lievi o moderati di intensità massima) che tuttavia durano molto tempo impattando negativamente sulla qualità di vita del paziente? Possiamo utilizzare una rappresentazione grafica più accurata?
Gli autori riconoscevano già la necessità di un nuovo modello in un precedente lavoro (Thanarajasingam G, et al. J Natl Cancer Inst 2015). Lo studio recentemente pubblicato presenta il ToxT, un nuovo metodo utile a una completa descrizione per degli effetti collaterali da trattamento oncologico, un metodo che accoppia grafici e tabulati con tecniche statistiche longitudinali. In particolare sono state usate misure ripetute per testare se vi fossero differenze in tossicità tra i gruppi nel tempo, analisi time-to-event con curve di Kaplan Meier per identificare il momento di inizio del sintomo, e analisi AUC per definire la magnitudine dell'effetto indesiderato (per i dettagli vedasi la sezione analisi statistica del manoscritto).
Sono usate a scopo esemplificativo differenti tossicità registrate in due trial clinici randomizzati condotti dal North Central Cancer Treatment Group (NCCTG). Dal trial N9741 che confrontava FOLFOX vs IROX vs come di trattamento di prima linea per pazienti con carcinoma colorettale avanzato è stata analizzata in particolare la diarrea; dal trial 979254 che testava l’efficacia della venlafaxina vs placebo nel ridurre numero e intensità degli hot flashes in pazienti con neoplasia mammaria è stata riportata la analisi sulla xerostomia. Non è casuale la scelta di due studi differenti (il primo testa terapie antiblastiche alternative, il secondo si snoda nell’ambito della terapia di supporto) per dimostrare la plasticità applicativa del nuovo modello.
Come graficamente descritto nella sezione risultati del manoscritto, il metodo ToxT permette di costruire un riassunto storico della tossicità nel tempo e di comparare graficamente i risultati nelle due popolazioni trattate. Inoltre, il nuovo approccio consente di stabilire l’insorgenza dell’effetto collaterale, la durata di tossicità con intensità minore e di identificare sottopopolazioni prone a specifiche tossicità.
La descrizione grafica facilita la visione dell’esordio precoce della diarrea in pazienti sottoposti a IROX vs FOLFOX; la definizione delle AUC rimarca la magnitudine dell’evento nel tempo (mean AUC 4.2 vs 2.0, p<0.0001).
Gli autori descrivono una nuova complessa metodologia (chiamata toxicity over time) che inserisce la variabile temporale nella misura e descrizione degli effetti collaterali del trattamento e ha il grande pregio di avere un output grafico di lettura intuitiva. Parte di questa metodologia è già utilizzata negli studio di health-related quality of life e nella branca definita symptom research.
Questo lavoro assume particolare importanza in un’epoca che prevede terapie di mantenimento, immunoterapia e agenti biologici somministrati per lunghi periodi, in cui l'oncologo non deve dimenticare il fondamentale valore che riveste l’attenzione alla qualità della vita dei pazienti.
Rimane da stabilire se il modello, che cattura e descrive eventi avversi simultanei ma non ne stabilisce l’interdipendenza, possa essere sfruttato per guidare la scelta della dose terapeutica più appropriata. Dopo il CTCAE e il PRO-CTCAE, siamo pronti per il ToxT-CTCAE?
