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Tumore desmoide: arriva un farmaco efficace per una patologia rara
Dopo anni di ricerca ecco la svolta epocale: il trattamento sistemico con nirogacestat, un inibitore della gamma-secretasi che interferisce con la pathway di Notch1 - aumenta il tasso di risposta, prolunga la PFS e migliora la qualità di vita di pazienti con tumore desmoide.
Gounder M, Ratan R, Alcindor T, Schöffski P, van der Graaf WT, Wilky BA, Riedel RF, Lim A, Smith LM, Moody S, Attia S, Chawla S, D'Amato G, Federman N, Merriam P, Van Tine BA, Vincenzi B, Benson C, Bui NQ, Chugh R, Tinoco G, Charlson J, Dileo P, Hartner L, Lapeire L, Mazzeo F, Palmerini E, Reichardt P, Stacchiotti S, Bailey HH, Burgess MA, Cote GM, Davis LE, Deshpande H, Gelderblom H, Grignani G, Loggers E, Philip T, Pressey JG, Kummar S, Kasper B. Nirogacestat, a γ-Secretase Inhibitor for Desmoid Tumors. N Engl J Med 2023 Mar 9;388(10):898-912.
Sappiamo bene quanto sia difficile arrivare a importanti novità terapeutiche nelle malattia rare: difficoltà nella diagnosi accurata, percorso a volte inappropriato anche per la frammentazione delle competenze in centri non dedicati, investimenti limitati, beneficio per pochi individui (le malattie rare hanno una incidenza incidenza di meno di 5 casi per 100.000 abitanti/anno e prevalenza minore di 5 casi su 10.000 abitanti). Fortunatamente tutto questo sta cambiando grazie alle reti per le patologie rare, che creano una piattaforma utilissima anche per la ricerca clinica.
Il tumore desmoide (anche detto fibromatosi aggressiva) è una condizione patologica caratterizzata da una proliferazione fibroblastica monoclonale che presenta un decorso clinico variabile, spesso imprevedibile. Diagnosticata in 5 persone per milione ogni anno ha la tendenza ad essere localmente molto agggressiva e, pur dando raramente metastasi, provoca un significativo peggiormento della qualità di vita e un forte impatto nelle attività sociali del malato (dolore cronico che consuce a dipendenza da oppioidi maggiori, compressione di strutture vitali, ecc...). I trattamenti ad oggi disponibili sono fondamentalmente generici e palliativi; chirurgia, radioterapia, chemioterapia, esperienze con radiofrequenza e crioablazione, senza avere alcun farmaco registrato per questa patologia.
Lo studio biologico dei tumori desmoidi ha dimostrato che questa neoplasiaover esprime sia la beta-catenina che Notch1 e che tra le due vie vi è un crosstalk che porta alla proliferazione clonale dei fibroblasti. Sebbene i dettagli di attività non siano del tutto chiariti, gli inibitori della gamma-secretasi (nirogacestat, crenigacestat, AL102) intereferiscono con la via metabolica di Notch1 ed esperienze preliminari hanno dimostrato che questi composti sono in grado di inibire il rilascio del dominio intracellulare di Notch, bloccando la sua funzione e la crescita cellulare (cfr: Federman N. Molecular pathogenesis of desmoid tumor and the role of γ-secretase inhibition. NPJ Precis Oncol 2022).
Lo studio recentemente pubblicato è un fase III internazionale randomizzato, doppio cieco e controllato con placebo in cui 140 pazienti con tumore desmoide in progressione hanno ricevuto o placebo o nirogacestat alla dose di 150 mg bid. Endpoint primario della sperimentazione era la PFS.
L'età mediana dei pazienti inclusi nel trial era inferiore ai 35 anni, l'origine geografica era Europea per il 30% circa.
La metà dei pazienti avevano già ricevuto una precedente chirurgia, il 25% un trattamento radiante e il 60% una terapia sistemica (chemioterapia, TKI o sorafenib - sulla base del trial precedente di Gounder pubblicato sul N Engl J Med nel 2018).
Il braccio con nirogacestat ha certamente superato quello del placebo nell'endpoint primario: mPFS non raggiunta vs 15 mesi (HR 0.29, 95%CI 0.15-0.55, p<0.001) con una probabilità di essere liberi da malattia a 2 anni del 76% vs 44%.
In modo concorde era anche molto maggiore il tasso di risposta: 41% vs 8%, con un 7% di risposte complete nel braccio sperimentale.
Non è da trascurare il vantaggio negli endpoint secondari (riguardanti la sfera della qualità di vita): il vantaggio in termini di dolore, symptom burden, capacità fisica e HR-QOL era sempre significativamente maggiore per il braccio con trattamento attivo (p<0.001).
Tra gli effetti collaterali del nirogacestat si segnalano tossicità gastrointestinale, fatigue e ipofosfatemia, spesso di grado 1-2.
Il trial DEFI (Desmoide/Fibromatosi) - inzialmente presentato come LBA ad ESMO 2022 - dimostra gli eccellenti risultati del nuovo trattamento in una patologia rara e di difficile gestione clinica.
Il vantaggio nel primary endpoint PFS e nella risposta accoppiato al miglioramento dei parametri funzionali, al migliore controllo antalgico ed al beneficio in qualità di vita ne fanno certamente un candidato per una approvazione accelerata.
Andranno raccolti i dati a lungo termine di sopravvivenza e tossicità, considerata la lunga aspettativa di vita di questi pazienti. Interessante anche il tema della fertilità, considerato che molte pazienti sono donne giovani e che il nirogacestat ha prodotto disfunzione ovarica lieve-moderata nel 75% dei casi.
Nell'occasione, i nostri complimenti all'amico Bruno Vincenzi, co-autore di questa importante pubblicazione.
