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Sabato, 26 Marzo 2022

Tumori a sede primitiva ignota: il tentativo di terapia specifica per la sede premia rispetto alla terapia empirica?

A cura di Massimo Di Maio

Nel difficile setting clinico dei tumori avanzati a sede primitiva ignota, una metanalisi prova a sintetizzare le evidenze di efficacia di una terapia “mirata”, basata sull’impiego di un test predittivo della sede. I risultati sono deludenti, ma lasciano presupporre che, con test predittivi accurati e con trattamenti efficaci, varrà la pena di tentare una terapia mirata.

Ding Y, Jiang J, Xu J, Chen Y, Zheng Y, Jiang W, Mao C, Jiang H, Bao X, Shen Y, Li X, Teng L, Xu N. Site-specific therapy in cancers of unknown primary site: a systematic review and meta-analysis. ESMO Open. 2022 Mar 2;7(2):100407. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100407. Epub ahead of print. PMID: 35248824; PMCID: PMC8897579.

I tumori metastatici a sede primitiva ignota rappresentano da sempre una sfida clinica. In questi casi, non essendo possibile attribuire con certezza la sede primitiva sulla base degli esami clinici e strumentali e della caratterizzazione anatomo-patologica, si è costretti a ricorrere a schemi chemioterapici “empirici” che ragionevolmente possano avere attività “ad ampio spettro”, come la combinazione di carboplatino e paclitaxel o la combinazione di cisplatino e gemcitabina.

Naturalmente, oggi che per molti tipi di tumore la terapia è basata invece su una caratterizzazione molecolare, che consente in alcuni casi terapie alternative alla “classica” chemioterapia, il dubbio che trattando il paziente con uno schema “empirico”, nell’impossibilità di attribuire la sede, lo si privi di una chance terapeutica efficace è legittimo.

Quali sono le evidenze che supportano il tentativo di somministrare una terapia basata sull’attribuzione della sede primitiva in funzione di una classificazione molecolare, rispetto ad una terapia empirica “one size fits all”?

Per rispondere a questo quesito, gli autori della metanalisi pubblicata da ESMO Open hanno eseguito una revisione sistematica, con ricerca su PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Library e ClinicalTrials.gov, cercando anche gli abstract presentati a congresso tra il 1976 e il 2021.

Obiettivo della ricerca era l’identificazione degli studi che, con vario disegno, confrontassero l’efficacia di una terapia antitumorale basata sulla sede presunta del tumore primitivo, rispetto a una terapia empirica “ad ampio spettro”, in pazienti con malattia metastatica a sede primitiva ignota.

Lo studio prevedeva l’eleggibilità sia di studi retrospettivi che di studi prospettici, e sia di studi randomizzati che non randomizzati.

La metanalisi è stata condotta basandosi sui dati disponibili nelle pubblicazioni.

Endpoint di efficacia erano la sopravvivenza globale (overall survival, OS) e la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS).

Allo scopo di meglio esplorare il confronto tra le differenti strategie terapeutiche in una serie di studi eterogenei per disegno e per caratteristiche dei pazienti, gli autori hanno eseguito una serie di analisi di sottogruppo. Gl  studi sono stati classificati sulla base dell'accuratezza predittiva del test usato per l'attribuzione della sede presunta. Le sedi presunte sono state classificate in sedi a prognosi favorevole o a prognosi sfavorevole sulla base del cutoff di 12 mesi per la sopravvivenza mediana (es, tumori come mammella, rene, colon-retto con una sopravvivenza mediana attesa migliore di 12 mesi con il trattamento standard, rispetto a tumori come pancreas, vie biliari, tumori gastro-esofagei ed altri, classificati nel gruppo a prognosi attesa più sfavorevole). 

La revisione sistematica ha consentito di identificare 5 studi eleggibili, per un totale di 1114 pazienti. Nel dettaglio, 454 pazienti hanno ricevuto una terapia “site-specific”, e 660 pazienti una terapia “empirica ad ampio spettro”.

Gli studi randomizzati erano 2, gli altri erano 1 studio non randomizzato prospettico e 2 studi retrospettivi. Tali studi erano eterogenei per tipo di test impiegato per la classificazione e l’attribuzione della sede primitiva presunta: nei 2 studi randomizzati, il test era RNA 92-gene assay nello studio europeo e un microarray gene expression nello studio giapponese. L’accuratezza predetta di tali test era variabile.

La sede primitiva attribuita sulla base della classificazione molecolare era eterogenea: la sede più rappresentata era in un caso pancreas e vie biliari, in un altro i linfomi, in un altro i tumori gastrointestinali, in un altro il tumore della mammella e in un altro i tumori delle vie biliari.

Nel complesso, considerando tutti i 5 studi (sia randomizzati che non randomizzati, sia prospettici che retrospettivi), l’approccio “site-specific” non è risultato associato con un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione rispetto alla terapia empirica (Hazard Ratio 0.93, intervallo di confidenza al 95% 0.74 - 1.17, p = 0.534). L’approccio “site specific” non ha evidenziato nemmeno un beneficio significativo in sopravvivenza globale (Hazard Ratio 0.75, intervallo di confidenza al 95% 0.55 - 1.03, p = 0.069).

Le analisi di sottogruppo hanno suggerito che la terapia “site specific” risulterebbe associata a un miglioramento significativo della sopravvivenza globale nel caso in cui il test predittivo usato per stimare la sede presunta di primitività sia caratterizzato da elevata accuratezza (Hazard Ratio 0.46, intervallo di confidenza al 95% 0.26 - 0.81, p = 0.008), mentre non si apprezza beneficio significativo con la terapia “site specific” se l’accuratezza del test predittivo è bassa (Hazard Ratio 0.93, intervallo di confidenza al 95% 0.75 - 1.15, p = 0.509).

La terapia “site specific” risulta associata a un outcome significativamente nei pazienti con tumori la cui sede presunta, sulla base del test predittivo, è considerata a prognosi migliore (Hazard Ratio 0.67, intervallo di confidenza al 95% 0.46 - 0.97, p = 0.037). 

Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori della metanalisi concludono che, con le evidenze attualmente disponibili, il tentativo di personalizzare la terapia di un paziente con tumore a sede primitiva ignota, sulla base delle caratteristiche molecolari predittive della sede, non migliora la prognosi in maniera significativa rispetto a un trattamento “empirico ad ampio spettro”.

D’altra parte, gli studi considerati nella metanalisi erano eterogenei per il disegno (prospettici vs retrospettivi e soprattutto randomizzati vs non randomizzati), e all’interno degli studi la distribuzione delle sedi del presunto tumore primitivo erano eterogenee, in alcuni casi con una larga componente di tumori ritenuti “poco rispondenti” con le terapie standard. Questo può avere inevitabilmente condizionato l’efficacia complessiva dello sforzo di personalizzazione del trattamento. In altre parole, un trattamento personalizzato sulla base della sede presunta del primitivo potrebbe essere utile quando consente di trattare in maniera “mirata” tumori nei quali il trattamento standard è più efficace.

Anche se in molti casi lo sforzo di classificare in maniera accurata la sede primitiva di fatto “premia” poco, perché molti di questi tumori ottengono un risultato modesto anche con il trattamento standard, almeno in una minoranza di casi il tentativo di classificazione potrebbe premiare, in quanto consentirebbe di somministrare il trattamento “site-specific” a pazienti con tumori che si beneficiano in maniera più netta del trattamento standard per la sede. Probabilmente, l’eterogeneità dei risultati inclusi nella metanalisi è condizionata dalla diversa proporzione di questi casi sensibili, e dalla diversa accuratezza dei test impiegati.

Si tratta, naturalmente, di uno scenario in evoluzione, anche alla luce dei progressi nella caratterizzazione molecolare nonché della possibilità, ragionevolmente in incremento, di un approccio terapeutico “agnostico”, basato sulle alterazioni molecolari dimostrate sul tessuto tumorale, in maniera relativamente indipendente dalla sede presunta del tumore primitivo. Questo approccio consentirebbe di fare “di necessità virtù” nel caso dei tumori a sede primitiva ignota.

Lo studio CUPISCO (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521) confronta, in un disegno randomizzato di fase II, un approccio tradizionale “empirico” basato sulla chemioterapia, con un approccio terapeutico “di nuova generazione”, basato su terapia target o immunoterapia sulla base della caratterizzazione molecolare del tumore a sede primitiva ignota. La randomizzazione viene eseguita dopo una fase di induzione con 3 cicli di chemioterapia tradizionale.