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Tumori cerebrali: diamo una scossa alla ricerca
Pubblicati in esteso i dati del trial EF-14 che ha testato l'applicazione di campi elettrici a bassa intensità in combinazione alla temozolomide in pazienti con glioblastoma. Risultati senza dubbio elettrizzanti...
Stupp R, et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma A Randomized Clinical Trial. JAMA 2015;314(23):2535-43
Il trattamento del glioblastoma, il più aggressivo tumore cerebrale primitivo, prevede successivamente alla chirurgia (qualora sia fattibile) un trattamento di combinazione con radioterapia e temozolomide seguito da un mantenimento con sola temozolomide. Nonostante questo, la mediana di sopravvivenza dei pazienti con neoplasia cerebrale è di soli 15-16 mesi e la probabilità di sopravvivenza a 5 anni estremamente bassa.
Negli ultimi anni, la ricerca in questa patologia ha sofferto una battuta di arresto con i dati poco convincenti dell'utilizzo di temozolomide dose-dense, il beneficio limitato degli antiangiogenici, ed il fallimento di EGFR-inibitori (nimotumumab) e della cilengitide.
L'applicazione di campi elettrici focali alla neopalsia (Tumor-treating fields, TTF) è una tecnica innovativa con un effetto antimitotico limitato alle cellule proliferanti. Nel caso dei tumori cerebrali la tecnica è particolarmente interessante, considerato che la larga maggioranza delle cellule cerebrali non proliferano. Il paziente, indossa sul cranio rasato una cuffia simile a qulla usata in piscina che contiene all'interno degli elettrodi che producono per 18 ore al giorno un campo elettrico altrenante a bassa intensità e media frequenza (200 Khz) con effetto esclusivo sulle cellule neoplastiche.
Il trial EF-14 ha previsto la randomizzazione a mantenimento con temozolomide (150-200 mg/mq/die per 5 giorni ogni 28) +/- TTF (random 2:1) in pazienti con glioblastoma sopratentoriale, KPS di almeno 70 e senza progressione di malattia dopo il completamento della radiochemioterapia standard. Endpoint primario dello studio era la PFS nella popolazione intention-to-treat. Lo studio comprendeva anche una verifica della qualità di vita e dei sintomi neurologici e psichiatrici nei due bracci di trattamento.
Nel complesso, lo studio prevedeva di arruolare 466 pazienti a TTF + temozolomide e 229 a sola temozolomide; la analisi ad interim pianificata e recentemente pubblicata riguarda 315 pazienti (210 inclusi nel braccio sperimentale e 105 in quello standard)
Le caratteristiche clinico-patologiche dei pazienti erano ben bilanciate nei due bracci di trattamento.
Il trattamento sperimentale di combinazione ha dimostrato un vantaggio di oltre 3 mesi nell'endpoint primario: mPFS 7.1 mesi vs 4 mesi, HR 0.62 (98.7%CI 0.3-0.89), p=0.001.
Inoltre, la sopravvivenza mediana è stata prolungata di circa 5 mesi: mOS 20.5 mesi vs 15.6 mesi, HR 0.64 (98%CI 0.42-0.98), p=0.004.
Non si sono registrati differenze in effetti collaterali nei due bracci di trattamento, tranne modesti disturbi cutanei nella sede di applicazione degli elettrodi (grado 1-2 nel 40% dei pazienti, grado 3 nel 2% dei pazienti). Sebbene il tempo di osservazione non fosse particolarmente prolungato, la qualità di vita e gli effetti collaterali neurologici o psichiatrici non sembravano differire nei due bracci di trattamento. Tuttavia va segnalata una maggiore incidenza di distrurbi d'ansia lievi, insonnia e cefalea nei pazienti sottoposti all'applicazione dei campi elettrici.
La neuro-oncologia fa un passo avanti: la combinazione di TTF e chemioterapia di mantenimento si è dimostrata superiore alla sola temozolomide sia nel controllare la malattia che nel prolungare la sopravvivenza.
Va tuttavia segnalato che la randomizzazione prevista dopo il completamento del trattamento radiochemioterapico iniziale potrebbe aver escluso dalla partecipazione allo studio pazienti con malattia particolarmente aggressiva. Sebbene lo studio non fosse disegnato con un doppio cieco con placebo, la magnitudine del beneficio negli endpoint di efficacia è decisamente superiore a quella prevedibile con l'utilizzo di un placebo.
Rimane da verificare quale sia l'applicabilità della costosa metodica su larga scala (il costo è stimato in circa 20.000 USD/mese) e da studiare gli effetti secondari della terapia dopo un periodo di osservazione di maggiore durata, che includa anche i possibili trattamenti di linea successiva.
