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Martedì, 04 Ottobre 2016

Antidoto efficace per neutralizzare la tossicità da 5-fluorouracile e capecitabina

A cura di Fabio Puglisi

Trattare in emergenza la tossicità grave o i casi di overdose da 5-FU/capecitabina oggi è possibile grazie a un antidoto efficace. Si chiama uridina triacetato.

Ma WW, et al. Emergency use of uridine triacetate for the prevention and treatment of life-threatening 5-fluorouracil and capecitabine toxicity. Cancer 2016 [Epub ahead of print]

Una aumentata suscettibilità a 5-fluorouracile (5-FU)/capecitabina può portare ad una tossicità precoce, talora grave, causata da una clearance ridotta, da un deficit di deidropirimidino deidrogenasi (DPD) o da altre alterazioni genetiche negli enzimi che metabolizzazno il 5-FU. Inoltre, un sovradosaggio di 5-FU può verificarsi per errori con le pompe di infusione, per erroni nel calcolo della dose, o per ingestione di capecitabina accidentale o a scopo di sucidio.

Uridina triacetato (Vistogard) è un agente approvato nel 2015 per pazienti adulti o pediatrici che presentano una tossicità da 5-FU/capecitabina ad esordio precoce, grave o a rischio per la vita, o che abbiano assunto un'overdose di tali farmaci. Uridina triacetato fornisce concentrazioni elevate di uridina che compete con i metaboliti tossici del 5-FU.

In 2 studi clinici open-label, pazienti con riscontro di overdose di 5-FU/capecitabina o con tossicità grave ad esordio precoce sono stati trattati con uridina triacetato nel più breve tempo possibile (per lo più entro 96 ore dall'inizio del trattamento con 5-FU/capecitabina). Le misure di outcome includevano:  sopravvivenza, ripresa della chemioterapia, sicurezza. La sopravvivenza dei pazienti in studio è stata confrontata con una coorte storica di pazienti con overdose che avevano ricevuto unicamente terapia di supporto. 

Modalità di somministrazione dell'antidoto:  uridina triacetato 10 g per os ogni 6 ore per un totale di 20 dosi.

1. Casi di overdose (N= 147)

  • Errori nella programmazione della pompa di infusione: 56
  • Malfunzionamento della pompa di infusione: 35
  • Errori nel calcolo della dose: 12
  • Errori nella pompa o nei filtri utilizzati: 13
  • Ingestione di capecitabina a scopo suicidario: 6
  • Ingestione accidentale di capecitabina (casi pediatrici): 3
  • Causa non nota/altro: 22

Nei casi di overdose (n = 147), i pazienti avevano ricevuto la terapia con 5-FU con un tasso di infusione da 1.9 a 576 volte il tasso pianificato o una dose di farmaco fino a 10 volte più alta. Di questi 147 pazienti trattati con uridina triacetato, 5 sono stati persi al follow-up. In totale, 137 su 142 pazienti in overdose (96%) trattati con uridina triacetato sono sopravvissuti e hanno avuto un recupero rapido da cardiotossicità e neurotossicità gravi. Inoltre, è stato possibile prevenire mucosite e leucopenia, o risolvere le stesse.

2. Casi di tossicità grave precoce (N = 26)

  • Le 5 morti verificatesi nel gruppo con tossicità grave precoce avevano cominciato il trattamento con uridina triacetato dopo 96 ore. Tali morti sono state attribuite a sequele della tossicità da 5-FU: ARDS (n = 1), insufficienza multiorgano secondaria a sepsi (n = 1), shock settico (n = 3). Solo 3 (38%) degli 8 pazienti trattati dopo le 96 ore sono sopravvissuti. 

3. Coorte storica (N = 25)

  • 21 su 25 pazienti (84%) trattati con sola terapia di supporto sono morti.

Recupero dalla tossicità: Fra i 141 pazienti con cancro trattati con uridina triacetato per overdose (i pazienti senza cancro includevano 6 sovradosaggi intenzionali o accidentali), 53 hanno ripreso la chemioterapia entro 30 giorni (tempo mediano dal 5-FU: 19.6 giorni), a indicare un recupero rapido dalla tossicità. 

Effetti collaterali riscontrati con l'uridina triacetato: vomito (8.1%), nausea (4.6%), diarrea (3.5%).

Uridina triacetato è un antidoto sicuro e altamente efficace per il trattamento della tossicità da 5-fluorouracile e capecitabina.  

Confrontando i risultati dei due studi con una coorte storica, il vantaggio in sopravvivenza è notevole:

  • 96% con uridina triacetato
  • 16% con la sola terapia di supporto

Dai dati sui pazienti con tossicità grave insorta precocemente, per lo più legata a varianti farmacogenetiche, è emersa l'importanza di intervenire tempestivamente con l'antidoto: entro 96 ore.

Uridina triacetato costa circa 75000 dollari per ciclo da cui l'importanza di individuare in modo accurato le situazioni cliniche per le quali è giustificata l'indicazione.