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Martedì, 11 Aprile 2023

Vampate di calore e menopausa. È possibile trattarle senza ricorrere agli ormoni?

A cura di Fabio Puglisi

Circa il 70% delle donne sperimenta sintomi vasomotori della menopausa (hot flashes o vampate di calore) che possono influenzare negativamente aspetti della vita quotidiana e persistere per molti anni. Nel 10-20% dei casi, la sintomatologia è descritta come intollerabile. La terapia ormonale sostitutiva, con il ripristino degli estrogeni circolanti, è il più efficace trattamento disponibile ma, al contempo, presenta controindicazioni e si associa ad un rischio di carcinoma mammario quando continuata per periodi superiori ai 5 anni. 
Lo studio SKYLIGHT 1, attraverso un disegno randomizzato di fase 3 controllato verso placebo, valuta il ruolo del fezolinetant, un agente non ormonale antagonista del recettore della neurochinina 3, nella gestione dei sintomi vasomotori associati alla menopausa.

Lederman S, et al. Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study. Lancet 2023;401(10382):1091-1102.

Dalla ricerca preclinica è emerso il ruolo della neurochinina B (NKB) insieme al suo recettore (recettore della neurochinina 3 [NK3R]) nel causare i sintomi vasomotori della menopausa, attraverso una sottostruttura dell’ipotalamo, il nucleo pre-ottico mediano, e la via autonomica termoregolatoria. 
Studi di fase2b, con l’impiego degli antagonisti dell’NK3R, hanno mostrato un’attività farmacologica nell’attenuare i sintomi vasomotori con effetto simile a quello del trattamento ormonale ma senza la necessità (alias il rischio) di esposizione agli estrogeni. 
Fezolinetant agisce bloccando il legame della NKB sul neurone kisspeptina/neurochinina B/dinorfina (KNDy) per modulare l'attività neuronale nel centro termoregolatore ipotalamico e ridurre frequenza e gravità della sintomatologia legata alla menopausa. 
 
SKYLIGHT 1 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico, della durata di 12 settimane, con un'estensione del trattamento attivo a 40 settimane. Il trial è stato condotto in 97 Centri negli Stati Uniti, oltre a Canada, Repubblica Ceca, Ungheria, Polonia, Spagna e Regno Unito.
Donne di età compresa tra 40 e 65 anni con una media di ≥7 vampate di calore da moderate a gravi al giorno sono state assegnate con randomizzazione (1:1:1) a placebo, fezolinetant 30 mg die o fezolinetant 45 mg die.
Co-primary endpoint: variazione media della frequenza e della gravità dei sintomi vasomotori dal basale alle settimane 4 e 12.

In totale, 527 donne hanno partecipato allo studio (2205 sottoposte a screening) e, di queste, 522 hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e 455 hanno completato 12 settimane di trattamento. 

Caratteristiche della popolazione in studio: 

  • Età media: 54.4 anni 
  • Durata media dei sintomi vasomotori: 77.1 mesi
  • Precedente trattamento ormonale per i sintomi vasomotori: 18% delle partecipanti 
  • Razza: 431 (83%) bianchi e 75 (14%) neri o afroamericani

Efficacia

  • Rispetto al placebo, fezolinetant alla dose giornaliera di 30 mg e di 45 mg ha ridotto significativamente la frequenza dei sintomi vasomotori alla settimana 4 (variazione nella media dei minimi quadrati –1.87 [SE 0.42; p<0.001] per la dose di 30 mg e – 2.07 [0.42; p<0.001] per la dose da 45 mg) e alla settimana 12 (variazione nella media dei minimi quadrati –2.39 [0.44; p<0.001] e –2.55 [0.43; p<0.001]).
  • Rispetto al placebo, fezolinetant alla dose giornaliera di 30 mg e 45 mg ha ridotto significativamente la gravità dei sintomi vasomotori alla settimana 4 (–0.15 [0.06; p=0.012] e –0.19 [0.06; p=0.002]) e alla settimana 12 (–0.24 [0.08; p=0.002] e –0.20 [0.08; p=0.007]). 
  • Non sono stati riportati miglioramenti significativi nei disturbi del sonno per entrambe le dosi di fezolinetant rispetto al placebo. 

Effetti collaterali

  • Durante le prime 12 settimane dello studio, eventi avversi sono occorsi in 65 (37%) delle 174 partecipanti nel gruppo fezolinetant 30 mg, in 75 (43%) delle 173 partecipanti nel gruppo fezolinetant 45 mg e in 78 (45%) delle 175 partecipanti nel gruppo placebo, portando a 23 interruzioni del trattamento (10 nel gruppo fezolinetant 30 mg, 4 nel gruppo fezolinetant 45 mg e 9 nel gruppo placebo). Due eventi avversi gravi correlati al farmaco si sono verificati nel gruppo fezolinetant 30 mg (aumento delle transaminasi e dei test di funzionalità epatica) e hanno richiesto l'interruzione del trattamento.
  • L'estensione di 40 settimane non era controllata verso placebo. Durante la durata dello studio, 9 partecipanti hanno avuto un aumento dell'aminotransferasi epatica superiore a tre volte il limite superiore (4 nel gruppo 30 mg, 4 nel gruppo 45 mg e 1 nel gruppo placebo). Gli aumenti degli enzimi epatici sono stati transitori e non associati a un aumento significativo della bilirubina.

I risultati dello studio randomizzato SKYLIGHT 1 supportano l'uso del fezolinetant, un agente non ormonale antagonista del recettore della neurochinina 3, per la gestione dei sintomi vasomotori (hot flashes) associati alla menopausa.
 
Entrambe le dosi giornaliere di fezolinetant (30 mg e 45 mg) si sono rivelate in grado di ridurre frequenza e gravità dei sintomi vasomotori per un periodo prolungato, con un miglioramento clinicamente significativo in termini di qualità della vita. 
I sintomi vasomotori sono migliorati significativamente già dalla prima settimana di trattamento, sono stati mantenuti fino alla settimana 12, con persistenza per 52 settimane (un anno), senza evidenza di tachifilassi. 
 
Sebbene la terapia ormonale sia il trattamento standard per controllare i sintomi vasomotori, molte donne non possono assumerla a causa di condizioni mediche di base che ne controindicano l’impiego, o per scelta consapevole non volendo essere esposte ai rischi potenziali fra cui quello oncologico (carcinoma mammario). 

I dati dello studio SKYLIGHT 1 indicano che fezolinetant alla dose di 30 mg e 45 mg die è efficace e ben tollerato, supportando il potenziale uso di fezolinetant come prima opzione terapeutica non ormonale in donne con sintomi vasomotori legati alla menopausa. Tuttavia, va sottolineato come lo studio non sia stato progettato per un confronto tra le diverse dosi. Inoltre, vi è necessità di ulteriori analisi che indaghino l’effetto di fezolinetant su altri sintomi legati alla menopausa (disturbi del sonno, umore, salute sessuale).
 
In attesa di una valutazione della Food and Drug Admistration (FDA), noi oncologi dobbiamo sapere che non esistono studi pubblicati riguardo all’impiego di fezolinetant in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario e in trattamento con agenti antiormonali che causano deprivazione estrogenica (es. inibitori dell’aromatasi, analoghi LHRH).