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Patologia gastrointestinale
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Ancora su Trastuzumab Deruxtecan: evidenze in seconda linea nel carcinoma gastrico HER2 positivo
Non sono molte le similitudini tra il trattamento del carcinoma mammario HER2 positivo (9 farmaci approvati) e quello del carcinoma gastrico (2 molecole). Ma di sicuro il Trastuzumab Deruxtecan - un farmaco che ha meritato una ventina di tweet in meno di 3 anni - è un importante protagonista in entrambe le patologie.
Van Cutsem E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2
Il trattamento del carcinoma gastrico HER2 positivo si arricchisce di un nuovo tassello con l'utilizzo di una molecola già nota per avere superato per la prima volta la resistenza in pazienti pretrattati (Shitara K, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med 2020) e per funzionare anche quando l'espressione del tgarget è bassa (Yamaguchi K, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Treatment-Naive Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: Exploratory Cohort Results in a Phase II Trial. J Clin Oncol 2022).
Lo studio DESTINY-Gastric02 - trial di fase II a braccio singolo - arruola infatti pazienti con malattia localmente avanzata e non resecabile o metastatica in progressione durante o dopo una sola linea di terapia contenente trastuzumab (oltre a fluoropirimidina e platino) e conferma istologica centralizzata della HER2 positività alla biopsia post-progressione. I pazienti, provenienti da 24 centri localizzati prevalentemente in Europa e USA, ricevevano 6·4 mg/kg di trastuzumab deruxtecan ogni 21 giorni fino alla documentata progressione radiologica, ritiro del consenso, decisione dell'investigatore o decesso. Endpoint primario era la risposta, con revisione indipendente centralizzata dell'imaging radiologico, ripetuto ogni sei settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane.
Il primary endpoint e la safety sono stati analizzati full analysis set, cioè in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco sperimentale.
Sono stati inclusi nello studio 73 pazienti (quasi tutti di origine caucasica), che nella maggior parte dei casi mantenevano una elevata espressione imunoistichimica di HER2 dopo la progressione (HER2 3+ 86%, HER2 2+ con ISH+ i restanti). Da notare che due terzi dei pazienti avevano un adenocarcinoma ad origine giunzionale, dato che differenzia nettamente rispetto al DESTINY-Gastric01 dove il 90% della popolazione inclusa (tutta orientale) aveva una neoplasia gastrica, e nessuno dei pazienti era stato in precedenza gastrectomizzato.
All'analisi, condotta dopo un follow-up mediano di circa 6 mesi, è stata riportata una risposta radiologica nel 38% dei pazienti (4% RC, 34% RP) ed al data cut-off per la seconda analisi, condotta su richiesta dopo un follow-up mediano circa doppio, il dato migliorava: 43% di risposte con 5% dei pazienti in risposta completa. Si è inoltre registrata una PFS mediana di 5.6 mesi e una OS mediana di 12.1 mesi.
Non ci sono stati nuovi segnali di allarme riguardo alla safety, ma si conferma il rischio di polmonite/ILD che ha causato due decessi (3% dei pazienti trattati).
Quale messaggio porta lo studio e cosa aggiunge alle conoscenze attuali?
Innanzitutto - pur con i limiti di un fase II a braccio singolo - conferma che il trastuzumab deruxtecan funziona molto bene anche in pazienti pretrattati, al contrario di tutti gli altri HER2 inibitori fino ad ora testati nella patologia gastrica e della giunzione gastroesofagea. In secondo luogo evidenzia la notevole attività del farmaco in seconda linea (RR 43%) anche nei pazienti occidentali, almeno in quelli che ritenevano una elevata espressione immunoistochimica di HER2 alla progressione al trattamento di prima linea che includeva trastuzumab. Infine, crea grande aspettativa per lo studio randomizzato in corso (DESTINY-Gastric03) che confronta in un setting randomizzato il trattamento con T-DxD vs paclitaxel+ ramucirumab (trial Rainbow che ha definito il nuovo standard terapeutico) nella popolazione selezionata per espressione di HER2.
Al netto di questo, se questo trial pubblicato nel 2023 senza il contingente supporto di analisi traslazionali meritasse davvero un Lancet Oncology (la stessa rivista che 10 anni fa ha pubblicato il practice-changing Rainbow, fase 3 randomizzato con 600 pazienti)......
