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Patologia gastrointestinale
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#ASCO2025 Risultati del DESTINY GASTRIC-04: nuova terapia di seconda linea per pazienti con carcinoma dello stomaco HER2 positivo?
Ancora una novità importante per pazienti con neoplasia gastrica avanzata HER2 positiva. Presentati ad ASCO 2025 in sessione orale i risultati del DESTINY-Gastric04 che ha confrontato testa a testa, in seconda linea, T-DXd vs terapia standard (paclitaxel + ramucirumab).
Shitara K, et al; DESTINY-Gastric04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med 2025 May 31.
Non è una novità che l'ingresso nella pratica clinica del potente farmaco T-DXd ha cambiato strategia terapeutica e linee guida internazionali di molte patologie oncologiche con espressione (high o low) di HER2.
Nel caso del tumore gastrico HER2 positivo (HER2 3+ in immunoistochimica ovvero 2+ con ISH amplificata), stimato essere il 10-15% di tutti i casi di malattia avanzata, il programma degli studi DESTINY GASTRIC ha dimostrato convincenti risultati di attività ed efficacia del trattamento con T-DXd in linea avanzata, portando rapidamente alla registrazione del farmaco, sebbene la seconda linea standard al momento restasse la combinazione di paclitaxel e ramucirumab basata sui risultati del RAINBOW trial.
Lo studio randomizzato, globale DESTINY GASTRIC 04 ha confrontato in setting prospettico e randomizzato T-DXd vs la terapia standard in pazienti con malattia avanzata HER2 positiva che avevano fallito una prima linea contenente trastuzumab. I pazienti erano randomizzati 1:1 al trattamento con paclitaxel e rambucirumab vs T-DXd a 6.4 mg/Kg somminsitrtao ev ogni 3 settimane.
Tra i criteri di inclusione vi era la necessità di conferma locale o centralizzata di mantenimento dell'espressione del target dopo la prima progressione, considerata l'eterogeneità (spaziale e temporale) dell'espressione immunoistochimica e la possibile perdita sotto pressione farmacologica.
Fattori di stratificazione erano il tipo di espressione di HER2, la provenienza geografica (Asia vs EU vs ROW/China), e il tempo alla progressione in prima linea (<6 mesi vs >6 mesi). Endpoint primario del trial era la sopravvivenza overall, pur sapendo del potenziale impatto in sopravvivenza di linee successive (es: trifluridina/tipiracile o antiangiogenico, in effetti ricxevuti dalla metà dei pazienti dopo la progressione), mirando ad un HR di 0.70. Tra gli endpoint secondari, tutti basati sulla valutazione dell'investigatore, vi erano la PFS, l'overall response rate, il disease control rate e la durata della risposta.
Sonos tati screenati 1088 pazienti, per raggiungere una popolazione randomizzata di 494 soggetti (450 esclusi dallo screening tissutale; 144 esclusi per non rispettare un altro criterio di inclusione), ben bilanciata per le caratteristiche basali tra i due bracci della sperimentazione.
Da notare che circa 85% dei pazienti inclusi avevano espressione immunoistochimica di HER2 3+, avevano avuto un tempo alla progressione in prima linea superiore a ssei mesi nel 75% dei casi e nel 7% circa dei casi avevano metastasi encefaliche.
L'analisi è stata presentata quando il 18% circa dei pazienti in entrambi i bracci erano ancora in trattamento ma solo il 5% dei pazienti nel braccio sperimentale e l'8% in quello standard avevano avuto l'evento oggetto di endpoint primario.
L'endpoint primario è stato raggiunto con un vantaggio in OS statisticamente significativo e clinicamente rilevante per pazienti assegnati al braccio sperimentale: mOS 14.7 mesi vs 11.4 mesi (HR 0.70, 95%CI 0.55-0.90, p=0.004). A 12 mesi la differenza assoluta in sopravvivenza era del 8% (57.6% vs 49%), a 24 mesi (inferenza) la chance di sopravvivenza era quasi doppia per pazienti assegnati al braccio sperimentale: 29% vs 14%.
Per correggere l'effetto di linee successive potenzialmente efficaci sulla OS è stata utilizzata un'analisi RPSFT (rank-preserving structural failure time) che ha confermato un HR consistentemente simile (0.67, 95%CI 0.49-0.89); sebbene il cross-over non fosse previsto nello studio alcuni pazienti hanno ricevuto dopo la progressione un ADC anti-HER2, autorizzato e già in commercio in alcuni paesi.
Il vantaggio era confermato in molti dei sottogruppi analizzati; sebbene non fosse riportata la p di interazione dal Forest plot sembra che la malattia giunzionale (40% dei pazienti inclusi, HR per OS 0.49) beneficiasse maggiormente del trattamento con t-DXd rispetto a quella gastrica (60% dei pazienti inclusi, HR per OS 0.86).
Si sottolinea la consistenza interna del trial che ha riportato anche un vantaggio in PFS (mPFS 6.7 mesi vs 5.6 mesi, HR 0.74, 95%CI 0.59-0.92), in ORR (44.3% vs 29.1%, p=0.0006) e in DCR (92% vs 76%) e nella durata della risposta (median DOR 7.4 mesi vs 5.3 mesi).
Non ci sono stati alert riguardo alla tossicità, il cui profilo è noto per l'esposizione a differenti classi di farmaci. Si sottolinea tuttavia il 14% di ILD/polmonite nei pazienti che hanno ricevuto T-DXd, sebbene quasi tutti i casi fossero di grado 1 (3%) o grado 2 (10.7%).
Forza e credibilità di un nuovo farmaco stanno anche nella costruzione della sua storia che deve esssere coerente e convincente.
Lo studio DESTINY Gastric-04 aggiunge un importante pezzo di informazione a questa storia, dimostrando per pazienti con malattia della giunzione gastroesofagea o dello stomaco HER2 positiva in stadio IV e pretrattata con terapia trastuzumab-based un risultato concretamente positivo in sopravvivenza, PFS e ORR e stabilendo una nuova terapia di seconda linea standard per questi pazienti.
Prossimi traguardi? Verificare l'efficacia del farmaco in prima linea; delineare se possa essere considerato un'opzione anche per pazienti con malattia HER2-low; stabilire se la rebiopsia per determinare espressione di HER2 sia necessaria su tutti i pazienti con malattia avanzata pèrima dell'uso del farmaco. Su questi punti i lavori sono in corso.
