- Sei qui:
-
Home
-
Patologia gastrointestinale
- #ASCO2025 Cambia la prima linea per il paziente con carcinoma colorettale BRAF mutatato
#ASCO2025 Cambia la prima linea per il paziente con carcinoma colorettale BRAF mutatato
Presentati e publicati in simultanea i risultati del trial BREAKWATER che ha testato in prima linea la combinazione di encorafenib, cetuximab e mFOLFOX vs trattamento standard (chemioterapia +/- biologico) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico BRAF V600E mutato.
Elez E, et al; BREAKWATER Trial Investigators. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med 2025 epub May 30
I tumori del colon-retto con mutazione di BRAF V600E hanno notoriamente maggiore aggressività biologica che si traduce in una prognosi sfavorevole per il 10% dei pazienti che sviluppano malattia metastatica con queste caratteristiche.
"Punch hard!" era il mantra di 10 anni fa, quando un giovane Fotios Loupakis pubblicava sul N Eng J Med i risultati dello studio TRIBE, nel quale una piccola coorte di 28 pazienti con mutazione di BRAF sembrava beneficiarsi molto del trattamento con tripletta e bevacizumab (HR 0.58).
Poi, la conoscenza biologica della malattia con mutazione di BRAF è rapidamente evoluta e le implicazioni nella sfera terapeutica sono state altrettanto rapide. Nel 2019 sono stati pubblicati i risultati del trial BEACON che ha definito come la terapia con combinazione di biologici (BRAF inibitore +/- MEK inibitore e cetuximab) fosse superiore alla chemioterapia standard in questa popolazione, intesa come doppietta con oxaliplatino ovvero tripletta +/- bevacizumab.
Ora, si passa in prima linea.
Il trial BREAKWATER confornta in prima linea la combinazione di encorafenib e cetuximab (EC, con o senza FOLFOX) vs lo standard of care in pazienti con malattia BRAF V600E mutata non precedentemente trattati, ECOG PS 0-1, MSS/pMMR (erano includibili pazienti con MSI con controindicazione assoluta a immunoterapia) e malattia misurabile. La randomizzazione era 1:1:1 (EC vs EC + FOLFOX vs standard of care; il braccio con EC senza chemioterapia è stato interrotto precocemente) con doppio endpoint primario, PFS e overall response rate, che aveva alfa a una coda settato a 0.024 e splittato disarmonicamente (0.001 per ORR, 0.023 per PFS).
Sono stati presentati a Chicago i dati della primary analisi della PFS e la seconda analisi ad interim della sopravvivenza overall del braccio EC + mFOLFOX vs SOC.
Nei tre bracci di trattamento sono stati randomizzati: EC 158 pazienti, EC + mFOLFOX 236 pazienti, SOC 243 pazienti, con un follow-up mediano per OS di circa 2 anni.
La PFS mediana è stata di 12.8 mesi nel braccio con EC+mFOLFOX vs 7.1 mesi nel braccio assegnato a terapia standard (HR 0.53, 95%CI 0.407-0.677, p<0.0001), il beneficio clinico è stato osservato in tutti i sottogruppi pre-pianificati. Da notare che la PFS per il braccio assegnato a solo EC era molto simile a quella ottenuto dal trattamento standard.
Si segnala anche che il tasso di risposta con la combinazione di EC e mFOLFOX era del 66%, con un 5% di risposte complete in pazienti ad alto carico di malattia.
La sopravvivenza overall mediana era raddoppiata nel braccio sperimentale: 30.3 mesi per EC + mFOLFOX (40% di eventi) vs 15.1 mesi in quello standard (61% di eventi), HR 0.49, 95%CI 0.37-0.63, p<0.0001. Anche in questo caso la terapia con sola terapia biologica (median OS 19.5 mesi) dimostrava risultati almeno comparabili a quelli ottenuti con la chemioterapia +/- bevacizumab.
Nessun nuovo input riguardo agli eventi avversi, in linea con l'atteso (maggiore tossicità, ma facilmente controllabile, considerato anche il tempo molto più lungo di trattamento attivo).
Risultati importanti (vantaggio in risposta, aumento della sopravvivenza libera di progressione e schiacciante superiorità in sopravvivenza overall) che definiscono un nuovo standard di trattamento di prima linea in pazienti con malattia BRAF mutata V600E.
Per dirla in gergo pugilistico, siamo passati dal più muscolare "hit hard" (FOLFOXIRI + bev) al più ragionato "float like a butterfly, sting like a bee" (EC+mFOLFOX).
